靶向药达拉非尼(Tafinlar)的作用功效及用药指南

达拉非尼（Tafinlar、Dabrafenib）是一种激酶抑制剂，通过选择性抑制BRAFV600E、V600K和V600D突变型激酶活性，阻断MAPK信号通路，抑制肿瘤细胞生长增殖。该药物单药或联合曲美替尼（Trametinib）使用，可显著延长携带BRAFV600突变患者的无进展生存期和总生存期。其适应症涵盖BRAFV600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌及甲状腺癌等，是BRAF突变阳性肿瘤的重要靶向治疗选择。

达拉非尼适应症

1、BRAFV600E突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤

达拉非尼（TAFINLAR）单药适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2、BRAFV600E或V600K突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤

达拉非尼联合曲美替尼（trametinib），适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

3、BRAFV600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗

达拉尼联合曲美替尼，适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E或V600K突变、已完全切除且伴淋巴结受累的黑色素瘤患者，作为辅助治疗方案。

4、BRAFV600E突变阳性转移性非小细胞肺癌

达拉非尼联合曲美替尼，适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

5、BRAFV600E突变阳性局部晚期或转移性未分化甲状腺癌

达拉非尼联合曲美替尼，适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E突变、且无满意局部区域治疗方案的局部晚期或转移性未分化甲状腺癌（ATC）患者。

6、BRAFV600E突变阳性不可切除或转移性实体瘤

达拉非尼联合曲美替尼，适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E突变、既往治疗后进展且无满意替代治疗方案的≥1岁成年及儿科不可切除或转移性实体瘤患者。该适应症基于客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）获得加速批准。此适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证与描述。

7、BRAFV600E突变阳性低级别胶质瘤

达拉非尼联合曲美替尼，适用于治疗经FDA批准检测确认存在BRAFV600E突变、需要全身治疗的≥1岁儿科低级别胶质瘤（LGG）患者。

8、用药限制

达拉非尼不适用于治疗结直肠癌患者，因其已知对BRAF抑制剂存在固有耐药性。

达拉非尼不适用于治疗BRAF野生型实体瘤患者。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

达拉非尼用法用量

1、推荐剂量

达拉非尼胶囊

成年患者

达拉非尼胶囊的推荐剂量为成人每日口服两次，每次150mg。

儿科患者

体重≥26kg的儿科患者，达拉非尼胶囊推荐剂量基于体重计算。体重＜26kg的患者，尚未确立达拉非尼胶囊的推荐剂量。

治疗持续时间

不可切除或转移性黑色素瘤/实体瘤、转移性非小细胞肺癌、局部晚期或转移性未分化甲状腺癌患者：推荐治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性。

黑色素瘤辅助治疗患者：推荐治疗至疾病复发或出现不可耐受毒性，最长治疗时间为1年。

儿科低级别胶质瘤患者：推荐治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性。

联合曲美替尼治疗

关于曲美替尼的推荐剂量，参考曲美替尼处方信息。

2、给药方式

达拉非尼需每日在固定时间服用，两次服药间隔约12小时。

若漏服一剂达拉非尼，距离下一剂服药时间不足6小时时，无需补服；按原计划服用下一剂即可。

若服用达拉非尼后发生呕吐，无需额外补服；按原计划服用下一剂即可。

达拉非尼胶囊

空腹服用（至少餐前1小时或餐后2小时）。

不得打开、压碎或掰开达拉非尼胶囊。

达拉非尼口服混悬片剂

服用口服混悬剂前，需指导照护者（必要时包括患者）掌握达拉非尼口服混悬片剂的正确剂量与给药方法。

空腹服用（至少餐前1小时或餐后2小时）。若儿科患者无法耐受空腹状态，可按需喂食母乳和/或婴儿配方奶粉。

不得整片吞服、咀嚼或压碎达拉非尼口服混悬片剂。

达拉非尼不良反应

达拉非尼单药治疗时，最常见的不良反应（发生率≥20%）为：角化过度、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发、掌跖红肿综合征。

达拉非尼联合曲美替尼治疗时，不同适应症下最常见的不良反应（发生率≥20%）如下：

不可切除或转移性黑色素瘤：发热、皮疹、寒战、头痛、关节痛、咳嗽。

黑色素瘤辅助治疗：发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛、肌痛。

非小细胞肺癌（NSCLC）：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽、呼吸困难。

成年实体瘤患者：发热、疲劳、恶心、皮疹、寒战、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛、水肿。

儿科实体瘤患者：发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘、甲沟炎。

儿科低级别胶质瘤（LGG）患者：发热、皮疹、头痛、呕吐、肌肉骨骼痛、疲劳、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛、痤疮样皮炎。

达拉非尼禁忌症

尚不明确。

达拉非尼注意事项

1、新发生的原发性恶性肿瘤

皮肤恶性肿瘤

达拉非尼单药治疗（成人）：在汇总安全性人群中，11%的患者发生皮肤鳞状细胞癌（cuSCC），4%的患者发生角化棘皮瘤；4%的患者发生基底细胞癌，1%的患者发生新的原发性黑色素瘤。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，2%的患者发生皮肤鳞状细胞癌（含角化棘皮瘤）；3%的患者发生基底细胞癌，＜1%的患者发生新的原发性黑色素瘤。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，＜1%的患者发生新的原发性黑色素瘤。

开始达拉非尼治疗前需进行皮肤学评估，治疗期间每2个月评估1次，停药后最多需持续评估6个月。

非皮肤恶性肿瘤

基于达拉非尼的作用机制，其可能通过突变或其他机制激活RAS通路，从而促进恶性肿瘤的生长与发展。

在达拉非尼单药及联合曲美替尼治疗的成人汇总安全性人群中，1%的患者发生非皮肤恶性肿瘤。

需监测接受达拉非尼治疗的患者是否出现非皮肤恶性肿瘤的体征或症状；若患者发生RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，需永久停用达拉非尼。

2、BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用

体外实验显示，BRAF抑制剂暴露可导致BRAF野生型细胞中MAP激酶信号通路反常激活，细胞增殖增加。因此，无论达拉非尼单药还是联合曲美替尼治疗，开始前均需确认肿瘤存在BRAFV600E或V600K突变。

3、出血

达拉非尼联合曲美替尼治疗时可能发生出血，包括定义为关键部位或器官症状性出血的重度出血，已有致命病例报告。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，17%的患者发生出血事件；3%的患者发生胃肠道出血，0.6%的患者发生颅内出血，0.5%的患者发生致命性出血（包括脑出血和脑干出血）。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，25%的患者发生出血事件，最常见类型为鼻出血（16%）；3.6%的患者发生严重出血事件，包括胃肠道出血（1.2%）、脑出血（0.6%）、子宫出血（0.6%）、术后出血（0.6%）和鼻出血（0.6%）。

所有4级出血事件，以及未改善的3级出血事件，均需永久停用达拉非尼；3级出血事件需暂停达拉非尼，若症状改善，可按下一较低剂量恢复给药。

4、心肌病

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，6%的患者发生心肌病（定义为左心室射血分数（LVEF）较基线下降≥10%且低于机构正常下限（LLN））；3%的患者因心肌病暂停达拉非尼，＜1%的患者因心肌病停用达拉非尼；在接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的50例心肌病患者中，45例病情缓解。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，9%的患者发生心肌病（定义同成人）。

达拉非尼联合曲美替尼治疗前，需通过超声心动图或多门控采集（MUGA）扫描评估LVEF；治疗开始后1个月再次评估，之后每2-3个月评估1次。若患者出现症状性心肌病，或LVEF较基线绝对下降＞20%且低于机构正常下限，需暂停达拉非尼；待心功能恢复至至少机构正常下限，且LVEF较基线绝对下降≤10%后，可按原剂量恢复达拉非尼。

5、葡萄膜炎

达拉非尼单药治疗（成人）：在汇总安全性人群中，1%的患者发生葡萄膜炎。上市后报告显示，有患者发生双眼全葡萄膜炎或双眼虹膜睫状体炎。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，2%的患者发生葡萄膜炎。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，1.2%的患者发生葡萄膜炎。

临床试验中，葡萄膜炎的治疗包括使用糖皮质激素和散瞳眼药水。需监测患者是否出现葡萄膜炎的视觉体征或症状（如视力变化、畏光、眼痛）：若诊断为虹膜炎，可给予眼部治疗，达拉非尼无需调整剂量；若发生重度葡萄膜炎（如虹膜睫状体炎），或轻中度葡萄膜炎对眼部治疗无反应，需暂停达拉非尼并给予临床对症治疗，待症状改善至0级或1级后，可按原剂量或较低剂量恢复给药；若2级及以上葡萄膜炎持续＞6周，需永久停用达拉非尼。

6、严重发热反应

达拉非尼治疗可能发生严重发热反应，以及伴有低血压、寒战、脱水或肾衰竭的任意严重程度发热。

达拉非尼联合曲美替尼治疗时，发热的发生率和严重程度高于达拉非尼单药治疗。

达拉非尼单药治疗（成人）：在汇总安全性人群中，30%的患者发生发热（含严重和非严重）；约13%的患者发生3次及以上独立发热事件；6%的患者发生严重发热反应，或伴有低血压、寒战的任意严重程度发热。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，58%的患者发生发热；5%的患者发生严重发热反应，或伴有低血压、寒战、脱水或肾衰竭的任意严重程度发热；其中，4%的患者发热伴低血压，3%伴脱水，2%伴晕厥，1%伴肾衰竭，＜1%伴严重寒战。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，66%的患者发生发热。

达拉非尼单药治疗时，若患者体温≥100.4°F（38℃），需暂停达拉非尼；联合治疗时，需同时暂停达拉非尼和曲美替尼。若发热复发，出现发热初发症状时即可暂停治疗。发热可能伴发低血压、寒战、脱水或肾衰竭，需评估感染体征或症状，并在严重发热期间及之后监测血清肌酐和其他肾功能指标。

若患者从发热反应中恢复至少24小时，达拉非尼（或联合曲美替尼）可按原剂量或较低剂量重启。若患者既往发生过严重发热反应或伴有并发症的发热，重启达拉非尼时需给予退热药作为二级预防；若发热发生后3天内体温未恢复至基线，或发热伴有脱水、低血压、肾衰竭、严重寒战等并发症且无活动性感染证据，需给予糖皮质激素（如泼尼松10mg/日）治疗至少5天（用于第二次及后续发热）。

7、严重皮肤毒性

达拉非尼联合曲美替尼治疗期间，已有严重皮肤不良反应（SCARs）报告，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和伴嗜酸性粒细胞增多及系统症状的药物反应（DRESS），此类反应可能危及生命或致命。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，＜1%的患者发生其他严重皮肤毒性。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，1.8%的患者发生皮肤及皮下组织疾病相关严重不良事件。

需监测患者是否出现新发或加重的严重皮肤反应：若发生严重皮肤不良反应（SCARs），需永久停用达拉非尼；若发生其他无法耐受或严重的皮肤毒性，需暂停达拉非尼，若3周内皮肤毒性改善或恢复，可按较低剂量恢复给药；若3周内皮肤毒性未改善，需永久停用达拉非尼。

8、高血糖

达拉非尼单药治疗（成人）：在汇总安全性人群中，有糖尿病病史的患者中，14%接受达拉非尼治疗后需加强降糖治疗；3%的患者发生3级和4级高血糖。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（成人）：在汇总安全性人群中，有糖尿病病史的患者中，15%接受联合治疗后需加强降糖治疗；2%的患者发生3级和4级高血糖。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（儿科）：在汇总安全性人群中，＜1%的患者发生3级和4级高血糖事件。

对于既往有糖尿病或高血糖的患者，开始达拉非尼治疗时需监测血糖水平，并根据临床需要定期监测；根据临床指征启动或优化降糖药物治疗。

9、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

达拉非尼含有磺酰胺结构，可能导致葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者发生溶血性贫血。需监测G6PD缺乏症患者接受达拉非尼治疗期间是否出现溶血性贫血的体征。

10、联合治疗相关风险

达拉非尼获批与曲美替尼联合使用。开始达拉非尼联合曲美替尼治疗前，需查阅曲美替尼处方信息，了解曲美替尼的严重风险。

11、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

上市后报告显示，达拉非尼联合曲美替尼治疗时可能发生噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。若怀疑发生HLH，需暂停治疗；若确诊HLH，需停用治疗并启动HLH的适当治疗。

12、胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及达拉非尼的作用机制，孕妇使用达拉非尼可能对胎儿造成伤害。在大鼠实验中，达拉非尼剂量达到成人推荐临床剂量暴露量的3倍时，表现出致畸性和胚胎毒性。

需告知孕妇使用达拉非尼对胎儿的潜在风险；告知有生殖潜力的女性患者，治疗期间及末次给药后2周内需使用有效的非激素类避孕措施（因达拉非尼可能导致激素类避孕药失效）。

达拉非尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于动物生殖研究结果及达拉非尼的作用机制，孕妇使用达拉非尼可能对胎儿造成伤害。目前尚无充足的孕妇暴露于达拉非尼的数据来评估风险。在大鼠实验中，达布拉非尼剂量达到成人推荐临床剂量（150mg，每日两次）暴露量的3倍时，表现出致畸性和胚胎毒性（参见数据部分）。需告知孕妇使用达拉非尼对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于达布拉非尼是否存在于人乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响，或对乳汁分泌影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能面临严重不良反应风险，建议女性在达拉非尼治疗期间及末次给药后2周内避免哺乳。

3、有生殖潜力的女性和男性

有生殖潜力的女性在开始达拉非尼治疗前，需确认妊娠状态。

女性：建议有生殖潜力的女性患者在达拉非尼治疗期间及末次给药后2周内使用有效的避孕措施。需告知患者使用非激素类避孕方法，因达拉非尼可能导致激素类避孕药失效。

男性：为避免怀孕伴侣及有生殖潜力的女性伴侣暴露于药物，建议有生殖潜力女性伴侣的男性患者（包括已接受输精管切除术的患者），在达拉非尼治疗期间及末次给药后2周内使用避孕套。

4、儿科用药

BRAFV600E突变阳性不可切除或转移性实体瘤及低级别胶质瘤（LGG）

达拉非尼联合曲美替尼，在≥1岁、BRAFV600E突变阳性、既往治疗后进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性实体瘤儿科患者，或BRAFV600E突变阳性、需要全身治疗的低级别胶质瘤儿科患者中，安全性和有效性已确立。

达拉非尼联合曲美替尼在＜1岁儿科患者中的安全性和有效性尚未确立；达拉非尼单药在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

达拉非尼单药治疗：在586例接受单药治疗的各类实体瘤患者中，22%为65岁及以上人群。在BREAK-3研究中，187例接受单药治疗的黑色素瘤患者中，21%为65岁及以上人群。该研究未观察到老年患者与年轻成人在达拉非尼有效性或安全性上存在总体差异。

达拉非尼联合曲美替尼治疗（黑色素瘤）：在COMBI-d、COMBI-v和COMBI-AD研究中，994例接受联合治疗的黑色素瘤患者中，21%为65岁及以上人群，5%为75岁及以上人群。这些研究未观察到老年患者与年轻成人在联合治疗有效性上存在总体差异，但老年患者的外周水肿（26%vs12%）和食欲下降（21%vs9%）发生率高于年轻成人。

非小细胞肺癌（NSCLC）：在BRF113928研究中，171例接受达拉非尼治疗的非小细胞肺癌患者中，老年患者数量不足，无法判断其与年轻成人的疗效差异。

未分化甲状腺癌（ATC）：在BRF117019研究中，26例接受达拉非尼治疗的未分化甲状腺癌患者中，77%为65岁及以上人群，31%为75岁及以上人群。该研究中年轻成人数量不足，无法判断其与老年患者的疗效差异。

6、肝功能损害

轻度肝功能损害患者（胆红素≤正常上限（ULN）且天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞ULN，或胆红素＞1-1.5倍ULN且AST任意水平）无需调整达拉非尼剂量。由于肝脏代谢和胆汁分泌是达布拉非尼及其代谢产物的主要消除途径，中度（胆红素＞1.5-3倍ULN且AST任意水平）至重度（胆红素＞3-10倍ULN且AST任意水平）肝功能损害患者可能出现药物暴露量升高。目前尚未确立中度至重度肝功能损害患者的适宜剂量。

达拉非尼药物相互作用

1、其他药物对达拉非尼（TAFINLAR）的影响

CYP3A4或CYP2C8强效抑制剂可能会升高达拉非尼的浓度。达拉非尼治疗期间，建议替换掉CYP3A4或CYP2C8强效抑制剂；若无法避免联用，需密切监测患者接受强效抑制剂治疗时的不良反应。

2、达拉非尼（TAFINLAR）对其他药物的影响

达布拉非尼会降低咪达唑仑（CYP3A4底物）、S-华法林（CYP2C9底物）及R-华法林（CYP3A4/CYP1A2底物）的全身暴露量。接受华法林治疗的患者，在开始或停用达布拉非尼期间，需更频繁地监测国际标准化比值（INR）。达拉非尼与上述酶的其他底物（包括地塞米松或激素类避孕药）联用时，可能导致这些底物浓度降低并失去疗效。建议替换这些药物；若无法避免使用，需监测患者是否出现疗效减退。

达拉非尼药物过量

目前尚无关于达拉非尼过量的相关信息。由于达布拉非尼与血浆蛋白结合率高，血液透析可能无法有效治疗达拉非尼过量。

达拉非尼药代动力学

服用达拉非尼（TAFINLAR）胶囊后，在12mg（为成人获批推荐剂量的0.08倍）至300mg（为成人获批推荐剂量的2倍）的剂量范围内，达布拉非尼（dabrafenib）的血药浓度峰值（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）呈剂量依赖性增加；但每日两次给药达到稳态后，其增加幅度低于剂量比例。每日两次给药时，平均蓄积比为0.7，稳态时AUC的个体间变异系数（CV%）为38%。

吸收

达布拉非尼达到血浆峰浓度（Tmax）的中位时间为2小时。达拉非尼胶囊的平均绝对生物利用度为95%，达拉非尼口服混悬片剂的平均绝对生物利用度为76%。

食物影响

达拉非尼胶囊：与空腹状态相比，摄入高脂饮食（约1000千卡热量，含58-75克脂肪、58克碳水化合物、33克蛋白质）后，达布拉非尼的Cmax降低51%，AUC降低31%，中位Tmax延迟3.6小时。

达拉非尼口服混悬片剂：与空腹状态相比，单次服用150mg达拉非尼口服混悬片剂并同时摄入低脂低热量饮食（约500千卡热量，含14克脂肪、80克碳水化合物、12克蛋白质）后，达布拉非尼的Cmax降低35%，AUC降低29%。

分布

达布拉非尼与人血浆蛋白的结合率为99.7%，表观分布容积（Vc/F）为70.3升。

消除

达布拉非尼的平均终末半衰期为8小时。羟基-达布拉非尼的终末半衰期（10小时）与达布拉非尼相近，而羧基-达布拉非尼和去甲基-达布拉非尼代谢产物的半衰期更长（21-22小时）。单次给药后，达布拉非尼的表观清除率为17升/小时；每日两次给药持续2周后，其表观清除率为34升/小时。

代谢

达布拉非尼的代谢主要由CYP2C8和CYP3A4介导，生成羟基-达布拉非尼。羟基-达布拉非尼再经CYP3A4进一步氧化生成羧基-达布拉非尼，随后通过胆汁和尿液排泄。羧基-达布拉非尼经脱羧反应生成去甲基-达布拉非尼，去甲基-达布拉非尼可能从肠道重吸收；去甲基-达布拉非尼再经CYP3A4进一步代谢为氧化代谢产物。重复给药后，羟基-达布拉非尼、羧基-达布拉非尼、去甲基-达布拉非尼与母体药物的AUC比值分别为0.9、11和0.7。基于全身暴露量、相对效价和药代动力学特性，羟基-达布拉非尼和去甲基-达布拉非尼均可能对达布拉非尼的临床活性产生影响。

排泄

粪便排泄是达布拉非尼的主要消除途径，约占放射性标记剂量的71%；尿液排泄仅以代谢产物形式进行，占总放射性的23%。