宗艾替尼(Zongertinib)的适应症及注意事项

宗艾替尼（Zongertinib、Hernexeos）是德国勃林格殷格翰研发的一款药物，适用于特定情况的非小细胞肺癌成年患者治疗。具体而言，经FDA批准检测确认肿瘤存在HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变，且患者为既往接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状细胞类型。该药为这类患者提供了新的治疗选择，有望改善其病情与生活质量，在肺癌精准治疗领域具有重要意义，为相关患者带来新的希望与福音。

宗艾替尼适应症

宗艾替尼（HERNEXEOS）适用于治疗经FDA批准检测确认肿瘤存在HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变、且既往接受过全身治疗的不可切除或转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

该适应症基于客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）获得加速批准。此适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证与描述。

宗艾替尼用法用量

1、推荐剂量与给药方式

宗艾替尼的推荐剂量基于患者体重确定：

体重＜90kg：120mg；

体重≥90kg：180mg；

每日口服一次，可与食物同服或空腹服用，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。需用水整片吞服宗艾替尼片剂，不得分割、压碎或咀嚼。

漏服剂量

若距下次服药时间不足12小时，可补服漏服剂量；若超过12小时，则跳过漏服剂量，按原计划服用下一剂。

呕吐剂量

若服用后发生呕吐，无需额外补服，按原计划时间服用下一剂即可。

2、药物相互作用相关剂量调整

强效CYP3A诱导剂

避免宗艾替尼与强效CYP3A诱导剂联用。

若无法避免联用，需根据患者体重增加宗艾替尼剂量：

体重＜90kg：从120mg增至240mg；

体重≥90kg：从180mg增至360mg；

停用强效CYP3A诱导剂后，需在停药7-14天，恢复为联用诱导剂前使用的宗艾替尼剂量。

宗艾替尼不良反应

最常见的不良反应（发生率≥20%）为：腹泻、肝毒性、皮疹、疲劳、恶心。

最常见的（发生率≥2%）3级或4级实验室检查异常为：淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血钾降低、γ-谷氨酰转移酶升高。

宗艾替尼禁忌症

尚不明确。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

宗艾替尼注意事项

1、肝毒性

宗艾替尼（HERNEXEOS）可能引发严重且危及生命的肝毒性，包括药物诱导的肝损伤。在汇总安全性人群中，基于不良反应数据，27%接受宗艾替尼治疗的患者发生肝毒性；其中1.5%为3级药物诱导肝损伤，0.4%为4级；0.4%的患者发生3级肝功能衰竭。

开始宗艾替尼治疗前，需检测基线肝功能（包括ALT、AST、总胆红素）；治疗前12周每2周检测一次，之后根据临床需要每月检测一次；若患者出现转氨酶升高，需增加检测频率。根据不良反应严重程度，对宗艾替尼采取暂停给药、降低剂量或永久停药的措施。

2、左心室功能障碍

宗艾替尼可能引发严重的左心室功能障碍。包括宗艾替尼在内的抗HER2治疗药物，均有导致左心室射血分数（LVEF）下降的报告。目前尚未在有临床意义心脏疾病史或治疗开始前左心室射血分数＜50%的患者中研究宗艾替尼的疗效。

在汇总安全性人群中，6%接受宗艾替尼治疗的患者出现左心室射血分数下降，其中1.9%为3级；2例3级左心室射血分数下降患者需永久停药。左心室射血分数下降的中位发生时间为9周（范围：2.9-63周）。

开始宗艾替尼治疗前，需评估左心室射血分数；治疗期间需定期监测，并根据临床需要调整监测频率。根据不良反应严重程度，对宗艾替尼采取暂停给药、降低剂量或永久停药的措施。

3、间质性肺病/肺炎

宗艾替尼可能引发严重且危及生命的间质性肺病（ILD）/肺炎。

在汇总安全性人群中，1.2%接受宗艾替尼治疗的患者（n=3）发生间质性肺病/肺炎。间质性肺病/肺炎首次发生的中位时间为19周（范围：6-65周）。1例患者在肺炎缓解后可重启治疗；1例患者需永久停药；1例患者在停用宗艾替尼＞30天后肺炎仍未缓解，并最终死亡。

需监测患者是否出现提示间质性肺病/肺炎的新发或加重症状（如呼吸困难、咳嗽、发热）。根据确诊的间质性肺病/肺炎严重程度，对宗艾替尼采取暂停给药、降低剂量或永久停药的措施。

4、胚胎-胎儿毒性

基于动物研究结果及宗艾替尼的作用机制，孕妇使用宗艾替尼可能对胎儿造成伤害。

需告知孕妇及有生殖潜力的女性药物对胎儿的潜在风险，建议有生殖潜力的女性在宗艾替尼治疗期间及末次给药后2周内使用有效的避孕措施。

宗艾替尼特殊人群用药

1、妊娠期

基于动物研究结果及宗艾替尼的作用机制，孕妇使用宗艾替尼可能对胎儿造成伤害。目前尚无孕妇使用宗艾替尼的数据，无法评估药物相关风险。

妊娠大鼠在器官形成期口服宗艾替尼，当母体暴露量（按AUC计算）≥推荐剂量下人类暴露量的19倍时，观察到胎儿结构畸形及生长异常。需告知孕妇及有生殖潜力的女性药物对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无关于宗艾替尼及其代谢产物是否存在于人乳汁中、对母乳喂养婴儿的影响，或对乳汁分泌影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能面临严重不良反应风险，建议女性在宗艾替尼治疗期间及末次给药后2周内避免哺乳。

3、有生殖潜力的女性和男性

有生殖潜力的女性在开始宗艾替尼治疗前，需确认妊娠状态。建议有生殖潜力的女性在宗艾替尼治疗期间及末次给药后2周内使用有效的避孕措施。

生育能力影响

女性：基于动物研究结果，宗艾替尼可能损害女性生育能力。动物实验中，该影响具有可逆性。

男性：基于动物研究结果，宗艾替尼可能损害有生殖潜力男性的生育能力。动物实验中，在4周恢复期内，药物对睾丸的影响未表现出可逆性。

4、儿科用药

宗艾替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

在临床研究中，260例接受宗艾替尼治疗的HER2（ERBB2）突变阳性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者中，46%为65岁及以上人群，12%为75岁及以上人群。未观察到老年患者与年轻成人患者在宗艾替尼安全性或有效性上存在总体差异。

宗艾替尼药物相互作用

1、其他药物对宗艾替尼（HERNEXEOS）的影响

避免宗艾替尼与强效CYP3A诱导剂联用。若无法避免联用，需按推荐方案增加宗艾替尼剂量。

宗艾替尼是CYP3A底物。强效CYP3A4诱导剂会降低宗艾替尼的暴露量，可能导致宗艾替尼疗效下降。

2、宗艾替尼（HERNEXEOS）对其他药物的影响

BCRP底物

对于某些BCRP底物（浓度轻微变化即可能引发严重不良反应的药物），需避免与宗艾替尼联用。若无法避免联用，需监测患者是否出现不良反应加重，并遵循该BCRP底物获批药品说明书中的建议；对于其他BCRP底物，需监测不良反应加重情况，并根据临床需要调整这些底物的剂量。

宗艾替尼是BCRP抑制剂。宗艾替尼会增加BCRP底物的暴露量，可能提高这些底物相关不良反应的发生风险。

宗艾替尼药物过量

有1例患者摄入600mg宗艾替尼后发生药物过量，出现恶心和呕吐症状。

宗艾替尼药代动力学

在HER2异常的晚期或转移性实体瘤患者中，按获批推荐剂量给药后，可观察到宗艾替尼（zongertinib）的稳态药代动力学特征。除非另有说明，所有数据均以几何均值（变异系数%）呈现。

服用宗艾替尼（HERNEXEOS）120mg每日一次后，宗艾替尼的稳态血药浓度峰值（Cmax,ss）为3.0（37%）μmol/L，总全身暴露量（AUC）为34（34%）μmol・h/L。在60mg（为获批推荐剂量的0.5倍）至360mg（为获批推荐剂量的3倍）的剂量范围内，宗艾替尼的Cmax和AUC大致呈剂量依赖性增加。按获批推荐剂量给药时，宗艾替尼的AUC蓄积比约为1.5倍，Cmax蓄积比约为1.3倍，给药后2.5天内达到稳态。

吸收

宗艾替尼达到血浆峰浓度（Tmax）的中位时间（最小值，最大值）约为2小时（2，6小时）。宗艾替尼的口服绝对生物利用度为76%。

食物影响

单次服用240mg剂量（为获批推荐剂量的2倍）并同时摄入高脂饮食（约1000千卡热量，脂肪占比约50%）后，未观察到宗艾替尼的Cmax和AUC出现具有临床意义的差异。

分布

宗艾替尼与血浆蛋白的结合率＞99%，表观（口服）分布容积为118L（29%）。

消除

宗艾替尼的有效半衰期为12小时（21%），表观（口服）清除率为115mL/min（31%）。

代谢

基于体外代谢产物分析，在肝脏总代谢中：

CYP介导的氧化途径占比48%-62%（主要为CYP3A4和CYP3A5）；

葡萄糖醛酸化途径占比13%-25%（主要为UGT1A4）；

谷胱甘肽结合途径占比13%-26%。

血浆中总放射性的主要成分为未代谢的宗艾替尼（占比75%）。

排泄

健康受试者单次口服60mg放射性标记的宗艾替尼后，约93%的剂量通过粪便排出（其中31%为未代谢药物），1.3%通过尿液排出（其中0.2%为未代谢药物）。