索托拉西布(Sotorasib)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

美国安进(Amgen)推出的口服KRAS G12C的特异性抑制剂索托拉西布(Sotorasib)已于2021年5月28日在美国FDA的加速通道下首次获准上市，首先用来治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，标志了KRAS突变的肺癌的口服靶向治疗的来临。‌

1.索托拉西布(Sotorasib)适应症

‌1.1KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)‌

索托拉西布(Sotorasib)作为单药，适用于治疗经FDA批准的检测确认为KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，且患者需至少接受过一种先前的全身治疗。

通过将总的缓解率（ORR）和缓解的持续时间（DOR）的优异的指标通过加快的审批流程的推动，该适应症最终得以加速批准。但其持续的临床应用的批准还将取决于对其临床的更为深入的验证和对其临床的更为准确的描述的进一步的验证性试验的结果。

‌1.2KRASG12C突变转移性结直肠癌(mCRC)‌

索托拉西布(Sotorasib)与帕尼单抗(panitumumab)联合用药，适用于治疗经FDA批准的检测确认为KRASG12C突变的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者，且患者需先前接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

‌2.索托拉西布(Sotorasib)用法用量

‌2.1患者选择‌

1.‌KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC‌

根据肿瘤或血浆样本中KRASG12C突变的存在情况选择患者。

若血浆样本中未检测到突变，需检测肿瘤组织。

2.‌KRASG12C突变mCRC‌

根据肿瘤样本中KRASG12C突变的存在情况选择患者。

‌2.2推荐剂量与给药方法‌

(1)‌KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC的单药治疗‌

索托拉西布(Sotorasib)的推荐剂量为960mg(三片320mg片剂或四片240mg片剂或八片120mg片剂)，每日一次口服给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

(2)‌KRASG12C突变mCRC联合帕尼单抗治疗‌

索托拉西布(Sotorasib)的推荐剂量为960mg(三片320mg片剂或四片240mg片剂或八片120mg片剂)，每日一次口服联合帕尼单抗给药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

首次索托拉西布(Sotorasib)给药应在首次帕尼单抗输注前完成。

(3)‌给药注意事项‌

每日固定时间服用索托拉西布(Sotorasib)，可与食物同服或空腹服用。

请将药片整片吞下，不可将其咀嚼、碾成粉碎或将其掰开分片服用。

若漏服超过6小时，按原定计划于次日服用下一剂量，请勿同时服用双倍剂量。

服药后如发生呕吐，无需补服，按计划于次日服用下一剂量。

(4)‌吞咽困难患者的给药方法‌

将索托拉西布(Sotorasib)片剂分散于120mL(4盎司)室温非碳酸水中(请勿碾碎片剂)，搅拌或摇晃约3分钟直至药片分散成小块(片剂不会完全溶解)，立即或在2小时内服用。

索托拉西布(Sotorasib)混液的外观可呈淡黄色至亮黄色不等。吞服药液后，以额外120mL水冲洗容器并饮用。

但请先将其搅拌均匀后再立即服用。也可在即将服用的10-15分钟内将其与适量的水或其他食物充分混合后再服用。

2.3不良反应的剂量调整‌

根据其对SAR的独特的双重作用，索托拉西布(Sotorasib)若发生不良反应，最多允许两次减量。

但对于那些难以承受每日的240mg最低用药的患者，我们则将停用索托拉西布(Sotorasib)。

‌联合用药注意事项‌

当索托拉西布(Sotorasib)与帕尼单抗联用时，若需临时暂停或永久停用索托拉西布(Sotorasib)，应相应暂停或停用帕尼单抗。

如果永久停用帕尼单抗，则可以继续使用索托拉西布(Sotorasib)单药治疗。

‌2.4索托拉西布(Sotorasib)与抑酸剂的联用‌

避免索托拉西布(Sotorasib)与质子泵抑制剂(PPI)或H2受体拮抗剂联用。

若必须使用抑酸剂，应在局部抗酸剂给药前4小时或给药后10小时服用索托拉西布(Sotorasib)。

2.5漏服剂量

如果索托拉西布(Sotorasib)服药间隔超过6小时，请按照第二天的规定恢复治疗。

2.6索托拉西布(Sotorasib)与帕尼单抗联合使用

同时服用索托拉西布(Sotorasib)和帕尼单抗的患者：

在第一次帕尼单抗输注之前服用第一剂索托拉西布(Sotorasib)。

当停止或停用索托拉西布(Sotorasib)时，应停止服用帕尼单抗。‌

推荐文章：索托拉西布(Sotorasib)的用法用量

‌3.‌索托拉西布(Sotorasib)的剂型与规格‌

‌320mg片剂‌：米色椭圆形薄膜衣片，一面刻有AMG，另一面刻有320。

‌240mg片剂‌：黄色椭圆形薄膜衣片，一面刻有AMG，另一面刻有240。

‌120mg片剂‌：黄色长椭圆形薄膜衣片，一面刻有AMG，另一面刻有120。

‌4.‌索托拉西布(Sotorasib)的禁忌症‌

尚不明确。

‌5.‌索托拉西布(Sotorasib)的注意事项‌

‌5.1肝毒性‌

索托拉西布(Sotorasib)可能导致肝毒性，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，进而引发药物性肝损伤或肝炎。

在NSCLC患者接受索托拉西布(Sotorasib)960mg单药治疗的安全性汇总人群中，27%的患者出现肝毒性，其中16%为3级或以上。

在需调整剂量的肝毒性患者中，64%需使用糖皮质激素治疗。

同一人群中，17%的患者出现ALT/AST升高，其中9%为3级或以上。ALT/AST首次升高的中位时间为6.3周(范围：0.4至42周)。9%的患者因ALT/AST升高需中断或减量治疗，2.7%的患者因ALT/AST升高永久停用索托拉西布(Sotorasib)。药物性肝损伤发生率为1.6%(所有级别)，其中1.3%为3级或以上。

(1)在NSCLC患者接受索托拉西布(Sotorasib)960mg单药治疗的安全性汇总人群中(‌免疫治疗史影响‌)：

近期(≤3个月)接受过免疫治疗的患者中，40%出现肝毒性事件。

末次免疫治疗>3个月后开始索托拉西布(Sotorasib)的患者中，18%出现肝毒性。

未接受过免疫治疗的患者中，17%出现肝毒性。

结论：无论免疫治疗间隔时间，94%的肝毒性事件通过调整索托拉西布(Sotorasib)剂量(联合或不联合糖皮质激素)得到改善或缓解。

(2)CRC患者接受索托拉西布(Sotorasib)联合帕尼单抗治疗时：

15%发生肝毒性(3级占4.8%)。

7%出现ALT/AST升高(3级占0.8%)，中位起效时间10周(范围2-22周)。

3.2%出现高胆红素血症(3级占2.4%)，中位起效时间12周(范围0-29周)。

21%的肝毒性患者接受糖皮质激素治疗。

‌监测要求‌：

治疗前及治疗期间定期检测肝功能(ALT/AST、碱性磷酸酶、总胆红素)。

前3个月每3周检测一次，之后每月一次或根据临床需要增加频率。

‌5.2间质性肺病(ILD)/肺炎‌

索托拉西布(Sotorasib)可能引发致命性ILD/肺炎。

(1)NSCLC患者单药治疗时：

2.2%发生ILD/肺炎(3级及以上占1.1%)，含1例致死病例。

中位起效时间8.6周(范围2.1-36.7周)，1.3%患者因ILD/肺炎永久停药。

(2)CRC联合治疗时：

仅1例1级ILD/肺炎事件

‌处理原则‌：

立即暂停治疗并排查其他病因，确诊后永久停药。

6.索托拉西布(Sotorasib)的副作用

6.1索托拉西布(Sotorasib)的严重副作用

服用索托拉西布(Sotorasib)期间，如出现以下任何副作用，请立即咨询医生：

胸痛或胸部紧迫感，咳嗽，尿液颜色变深，发烧或发冷，大便颜色变浅，食欲不振，恶心或呕吐，打喷嚏，喉咙痛，胃痛，呼吸困难，异常疲倦或虚弱，眼睛或皮肤发黄等。

6.2索托拉西布(Sotorasib)的其他副作用

服用索托拉西布(Sotorasib)期间，有些副作用症状较轻，在治疗过程中可能会自行消失。

(1)常见副作用

如果出现以下任何副作用持续不减，请咨询医生：

皮肤起泡、结痂、发炎、瘙痒或发红，便秘，皮肤干裂、干燥、脱屑，腹泻，活动困难，关节或骨骼疼痛，乏力或体力丧失，肌肉酸痛、痉挛、疼痛或僵硬，皮肤上出现扁平或小隆起的皮疹，手、脚踝、脚或小腿肿胀，睾丸肿胀等。

6.3供医护人员参考的副作用

(1)一般不良事件

常见不良反应

索托拉西布(Sotorasib)的常见不良反应包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽；最常见的实验室检查异常包括淋巴细胞减少、血红蛋白降低、天冬氨酸转氨酶(AST)升高、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、钙降低、碱性磷酸酶升高、尿蛋白升高和钠降低。

严重不良反应

索托拉西布(Sotorasib)的严重不良反包括肺炎、肝毒性和腹泻；最常见的重度(3级或更高级别)不良反应为ALT升高、AST升高和腹泻。致命的不良反应包括呼吸衰竭、肺炎、心脏骤停、心力衰竭、胃溃疡和肺炎。

(2)血液系统

非常常见(10%及以上)：淋巴细胞减少(高达48%)、血红蛋白降低(高达43%)、活化部分凝血活酶时间延长(高达23%)、贫血。

(3)胃肠道

非常常见(10%及以上)：腹泻(高达42%)、恶心(高达26%)、呕吐(高达17%)、便秘(高达16%)、腹痛(包括腹痛、上腹痛、下腹痛；高达15%)。

未报告发生频率：胃溃疡。

(4)肝脏

非常常见(10%及以上)：AST升高(高达39%)、ALT升高(高达38%)、肝毒性(包括ALT升高、AST升高、血胆红素升高、药物性肝损伤、肝炎、肝毒性、肝功能检查异常、转氨酶升高；高达25%)。

(5)其他

非常常见(10%及以上)：钙降低(高达35%)、碱性磷酸酶升高(高达33%)、钠降低(高达28%)、疲劳(包括疲劳、乏力；高达26%)、白蛋白降低(高达22%)、水肿(包括全身性水肿、局部水肿、水肿、周围性水肿、眶周水肿、睾丸水肿；高达15%)、发热。

常见(1%至10%)：周围性水肿。

(6)肌肉骨骼

非常常见(10%及以上)：肌肉骨骼疼痛(包括背痛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不适、肌肉骨骼疼痛、肌痛、颈痛、非心源性胸痛、肢体疼痛；高达35%)、关节痛(高达12%)。

(7)泌尿生殖系统

非常常见(10%及以上)：尿蛋白升高(高达29%)。

常见(1%至10%)：尿路感染。

(8)呼吸系统

非常常见(10%及以上)：咳嗽(包括咳嗽、咳痰、上气道咳嗽综合征；高达20%)、呼吸困难(包括呼吸困难、劳力性呼吸困难；高达16%)、肺炎(包括肺炎、吸入性肺炎、细菌性肺炎、葡萄球菌性肺炎；高达12%)。

未报告发生频率：呼吸衰竭、肺炎、间质性肺病(ILD)。

(9)心血管系统

常见(1%至10%)：高血压。

未报告发生频率：心脏骤停、心力衰竭。

(10)代谢

非常常见(10%及以上)：食欲下降(高达13%)。

常见(1%至10%)：低钾血症、低钠血症、低钙血症。

(11)皮肤

非常常见(10%及以上)：皮疹(包括皮炎、痤疮样皮炎、皮疹、斑丘疹、脓疱性皮疹；高达12%)。

(12)神经系统

非常常见(10%及以上)：头痛。

推荐文章：索托拉西布(Sotorasib)的不良反应

‌6.索托拉西布(Sotorasib)的药物相互作用‌

‌6.1其他药物对索托拉西布(Sotorasib)的影响‌

(1)‌抑酸剂‌

随着pH的不同，索托拉西布(Sotorasib)的溶解度也会相应的变化，呈现出明显的pH依赖的特性，由于某些抑酸剂的存在会通过影响胃肠的吸收机制而使其对体内的相对血药浓度降低从而可能减弱其所起的治疗作用。

‌避免联用‌：质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、局部作用抗酸剂。

‌无法避免时‌：局部抗酸剂应在索托拉西布(Sotorasib)给药前4小时或后10小时使用。

(2)‌强效CYP3A4诱导剂‌

索托拉西布(Sotorasib)是CYP3A4底物。联用强效诱导剂会降低其浓度，可能减弱疗效。

‌禁止联用‌：强效CYP3A4诱导剂(如利福平、苯妥英)。

‌6.2索托拉西布(Sotorasib)对其他药物的影响‌

(1)‌CYP3A4底物‌

索托拉西布(Sotorasib)诱导CYP3A4，联用会降低底物药物浓度，可能导致治疗失败。

‌避免联用‌：浓度微小变化即导致治疗失败的敏感底物(如他克莫司)。

(2)‌P-糖蛋白(P-gp)底物‌

索托拉西布(Sotorasib)抑制P-gp，联用会增加底物血药浓度，可能加重毒性。

‌避免联用‌：浓度微小变化即导致严重毒性的底物(如地高辛)。

‌无法避免时‌：根据说明书降低P-gp底物剂量。

(3)‌乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物‌

索托拉西布(Sotorasib)抑制BCRP，联用会增加底物浓度，可能升高不良反应风险。

‌监测建议‌：联用期间密切监测BCRP底物不良反应，并根据说明书调整剂量。

‌6.3索托拉西布(Sotorasib)与其他药物的代谢影响

(1)‌抑酸剂‌：

‌奥美拉唑(PPI)‌：

重复给药联用单次索托拉西布(Sotorasib)时：

进食状态下，索托拉西布(Sotorasib)Cmax下降65%，AUC下降57%。

空腹状态下，Cmax下降57%，AUC下降42%。

‌法莫替丁(H2受体拮抗剂)‌：

单次给药(进食前10小时及服药后2小时)，Cmax下降35%，AUC下降38%。

(2)‌强CYP3A4诱导剂‌：

‌利福平‌：重复给药联用单次索托拉西布(Sotorasib)，Cmax下降35%，AUC下降51%。

(3)‌其他药物‌：

‌伊曲康唑(强CYP3A4/P-gp抑制剂)‌、‌利福平(OATP1B1/1B3抑制剂)‌或‌二甲双胍(MATE1/2-K底物)‌：联用后索托拉西布暴露量无临床显著影响。

‌CYP3A4底物(咪达唑仑)‌：Cmax下降48%，AUC下降53%。

‌P-gp底物(地高辛)‌：Cmax增加91%，AUC增加21%。

‌MATE1/2-K底物(二甲双胍)‌：暴露量无显著变化。

‌BCRP底物(瑞舒伐他汀)‌：Cmax增加70%，AUC增加34%。

(4)‌体外研究‌

‌CYP酶诱导‌：可能诱导CYP2C8、2C9、2B6，不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6。

‌7.索托拉西布(Sotorasib)的特殊人群用药‌

‌7.1妊娠期用药‌

孕妇使用索托拉西布(Sotorasib)的临床数据有限。

(1)动物研究显示

在器官形成期给予大鼠和兔子口服索托拉西布(Sotorasib)，剂量达人类临床剂量960mg的4.6倍(按AUC计算)时，未观察到发育毒性或胚胎致死性。

联用帕尼单抗时，需参考其说明书中的妊娠风险及避孕建议。

(2)‌美国人群背景风险‌

临床确诊妊娠中，重大出生缺陷和流产的估计风险分别为2%-4%和15%-20%。

(3)‌大鼠胚胎-胎儿发育试验‌

器官形成期每日口服索托拉西布(Sotorasib)，540mg/kg剂量(约960mg临床剂量下人类暴露量的4.6倍)导致母体毒性，但未影响胚胎发育或存活。

‌(4)兔子胚胎-胎儿发育试验‌

器官形成期每日口服100mg/kg(约960mg临床剂量下人类暴露量的2.6倍)导致胎儿体重降低、掌骨骨化数减少，与母体体重增长及摄食量下降相关，但未影响存活率。

(5)AUC

血药浓度-时间曲线下面积，反映药物暴露量。

(6)剂量单位换算

动物剂量与人类等效剂量基于AUC比值。

‌7.2哺乳期用药‌‌

尚无索托拉西布(Sotorasib)或其代谢产物在人类乳汁中的分布数据，亦无对哺乳期婴儿或乳汁分泌影响的研究。

鉴于哺乳期婴儿可能发生严重不良反应，建议女性在索托拉西布(Sotorasib)治疗期间及末次给药后1周内停止哺乳。

联用帕尼单抗时，需参考其说明书中的哺乳期用药建议。

‌7.3儿科用药‌

近期的研究对其在成人患者中的安全性和有效性有了初步的把握，但索托拉西布(Sotorasib)在儿科患者中的安全性和有效性仍需要通过更为充足的临床试验来进一步的明确和证实。

‌7.4老年用药‌

‌根据CodeBreaK100的研究数据可见，接受了960mg的索托拉西布(Sotorasib)的357例患者中就有了46%的患者都已年过65岁以上，甚至有10%的患者都已高达75岁以上的高龄患者均可通过该药的单药治疗。老年患者与年轻患者的安全性和有效性无总体差异。

据最新的联合治疗数据表明，132例接受了索托拉西布(Sotorasib)与帕尼单抗的联合治疗的KRASG12C突变的全胃肠癌（mCRC）患者中，就有30%的患者年龄已达65岁以上，达到了9%的75岁以上的老年患者群体。老年患者(≥65岁)与年轻患者的安全性和疗效无显著差异。

‌7.5肝功能损伤‌

‌轻度至中度损伤(Child-PughA/B级)‌：无需调整剂量。

‌重度损伤(Child-PughC级)‌：安全性数据未知，需更频繁监测不良反应(如肝毒性)剂量调整详情请参考用法用量中剂量调整表格。

8.索托拉西布(Sotorasib)临床药理学‌

‌8.1作用机制‌

(1)‌靶向性‌

索托拉西布(Sotorasib)是KRASG12C突变体的特异性抑制剂，该突变为肿瘤限制性致癌形式。

(2)‌共价结合‌

与KRASG12C独特的半胱氨酸形成不可逆共价键，将蛋白锁定于失活状态，阻断下游信号传导而不影响野生型KRAS。

(3)‌抗肿瘤效应‌

体外/体内实验中仅抑制KRASG12C肿瘤细胞系，诱导细胞凋亡。

借助对小鼠的移植瘤模型的研究不仅能明显的见到肿瘤的消退及生存期的延长，还能明显的激活了宿主的抗肿瘤免疫。

(4)‌联合治疗潜力‌

在KRASG12C突变结直肠癌(CRC)中，表皮生长因子受体(EGFR)激活是耐药机制之一。

患者来源的CRC移植瘤模型中，联用EGFR抑制剂帕尼单抗可增强抗肿瘤活性。

‌8.2药效学‌

(1)‌暴露-反应关系‌：

当前尚不明确。

(2)‌心脏电生理‌：

但在其推荐的用药剂量下，Sotorasib对心脏的QT间期的影响不显著(均<20ms)。

(3)‌药物理化特性与制剂‌

‌pH依赖性溶解性‌

‌pKa值‌：8.06(碱基)、4.56(酸性基团)。

‌溶解度变化‌：pH1.2至6.8范围内，水溶性从1.3mg/mL降至0.03mg/mL。

‌制剂组成‌

‌规格‌：320mg、240mg、120mg薄膜衣片。

‌辅料‌：

‌片芯‌：微晶纤维素、一水合乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁。

‌包衣‌：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉；320mg片剂额外含氧化铁黄/红。

8.3药代动力学‌

(1)‌吸收‌

‌达峰时间‌：中位血药峰浓度为1小时。

‌食物影响‌：高脂高热量餐(含800-1000大卡，蛋白质150大卡、碳水化合物250大卡、脂肪500-600大卡)可使索托拉西布AUC0-24h增加25%。

(2)‌分布‌

‌表观分布容积‌：稳态下平均211L(变异系数CV:135%)。

‌血浆蛋白结合率‌：通过体外的实验表明其血浆的蛋白质与其自身的结合率均达到了89%。

(3)‌消除‌

‌终末半衰期‌：平均5小时(标准差SD:2)。

‌稳态清除率‌：960mg每日一次给药时，平均26.2L/hr(CV:76%)。

(4)‌代谢与排泄‌

‌代谢途径‌：其主要的代谢途径包括了非酶的结合代谢以及通过CYP3A的氧化代谢两大途径。

‌排泄比例‌：放射性标记单次给药后，74%经粪便排出(53%原形)，6%经尿液排出(1%原形)。‌

9.索托拉西布(Sotorasib)的‌储存条件‌

‌温度要求‌：20°C至25°C(68°F至77°F)，允许短期波动至15°C-30°C(59°F-86°F)

10.索托拉西布(Sotorasib)的‌患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(用药指南和使用说明)。‌

‌肝毒性‌

告知患者出现肝功能异常症状(如黄疸、恶心等)需立即联系医疗提供者。

‌间质性肺病(ILD)/肺炎‌

告知患者若出现新发或加重的呼吸系统症状(如咳嗽、呼吸困难)需立即报告医疗提供者。

哺乳

建议女性在接受索托拉西布(Sotorasib)治疗期间以及最后一次服药后1周内不要母乳喂养。当索托拉西布(Sotorasib)与帕尼单抗联合使用时，有关哺乳的信息，请参阅帕尼单抗的完整处方信息。

药物相互作用

建议患者告知其医疗保健提供者所有伴随用药，包括处方药、非处方药、维生素、膳食补充剂和草药产品。告知患者在服用索托拉西布(Sotorasib)期间避免使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂。

如果无法避免与抑酸剂共同给药，请告知患者在服用局部作用的抗酸剂前4小时或服用后10小时服用索托拉西布(Sotorasib)。