靶向药福巴替尼(futibatinib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

福巴替尼(futibatinib)是由日本太浩制药(Taiho)研发的第二代成纤维细胞生长因子受体(FGFR)小分子抑制剂，其研发靶向聚焦于FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者。

福巴替尼(futibatinib)的适应症

福巴替尼适用于治疗既往接受过治疗、携带成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因融合或其他重排的不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌成人患者。

福巴替尼(futibatinib)的用法用量

1、患者选择

根据存在FGFR2基因融合或重排，选择使用福巴替尼治疗不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌的患者。目前尚无FDA批准的用于检测不可切除、局部晚期或转移性肝内胆管癌患者FGFR2基因融合或其他重排以选择福巴替尼治疗患者的检测方法。

2、推荐剂量

福巴替尼的推荐剂量为20mg（五片4mg片剂或一片16mg加一片4mg片剂），每日一次口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、服用方式

福巴替尼可与食物同服或空腹服用，每日大约在同一时间服用。

整片吞服，请勿压碎、咀嚼、掰开或溶解药片。

4、漏服或呕吐处理

如果患者错过一剂福巴替尼超过12小时或发生呕吐，应在下一预定时间恢复给药。

5、针对不良反应的剂量调整

(1)、首次剂量降低：剂量降至16mg（四片4mg片剂或一片16mg片剂），每日一次口服。

(2)、第二次剂量降低：剂量降至12mg（三片4mg片剂），每日一次口服。

(3)、如果无法耐受每日一次12mg口服，则永久停用福巴替尼。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

6、福巴替尼具体不良反应的推荐剂量调整

(1)、视网膜色素上皮脱离(RPED)

继续当前剂量的福巴替尼并继续进行定期眼科评估。如果在14天内消退，则继续当前剂量的福巴替尼。如果在14天内未消退，则暂停福巴替尼直至消退；然后以前次剂量或更低剂量恢复福巴替尼。

(2)、高磷血症

血清磷酸盐≥5.5-≤7mg/dL：继续当前剂量的福巴替尼并启动降磷治疗，每周监测血清磷酸盐。

血清磷酸盐>7-≤10mg/dL：启动或调整降磷治疗。每周监测血清磷酸盐，并将福巴替尼剂量降低至下一个较低剂量。如果剂量降低后2周内血清磷酸盐降至≤7mg/dL，则继续此降低后剂量。如果2周内血清磷酸盐未降至≤7mg/dL，则将福巴替尼进一步降低至下一个更低剂量。

如果在第二次剂量降低后2周内血清磷酸盐仍未降至≤7mg/dL，则暂停福巴替尼直至血清磷酸盐≤7mg/dL，然后以暂停前的剂量恢复给药。

血清磷酸盐>10mg/dL：启动或调整降磷治疗并每周监测血清磷酸盐，同时暂停福巴替尼直至磷酸盐≤7mg/dL，然后以下一个较低剂量恢复福巴替尼。如果在2次给药中断和剂量降低后的2周内血清磷酸盐仍未降至≤7mg/dL，则永久停用福巴替尼。

(3)、其他不良反应

3级：暂停福巴替尼直至毒性缓解至1级或基线水平，然后恢复福巴替尼给药。对于在1周内消退的血液学毒性，以前次暂停前的剂量恢复给药；对于其他不良反应，以下一个较低剂量恢复给药。

4级：永久停用福巴替尼。

7、剂型和规格

片剂：

4mg：圆形、白色薄膜衣片，一面刻有“4MG”，另一面刻有“FBN”。

16mg：圆形、白色薄膜衣片，一面刻有“16MG”，另一面刻有“FBN”。

福巴替尼(futibatinib)的禁忌症

无。

福巴替尼(futibatinib)的注意事项

1、眼毒性

(1)、视网膜色素上皮脱离(RPED)

福巴替尼可导致RPED，可能引起视力模糊等症状。

在开始治疗前、治疗前6个月内每2个月以及此后每3个月进行一次全面的眼科检查，包括黄斑OCT。对于出现视觉症状的患者，应立即转诊进行眼科评估，并每3周随访一次，直至症状消退或停用福巴替尼，根据推荐暂停或降低福巴替尼剂量。

(2)、干眼症/角膜角膜炎

在318例接受福巴替尼治疗的临床研究患者中，15%的患者出现干眼症，根据需要为患者使用眼润滑剂治疗。

2、高磷血症和软组织钙化

福巴替尼可导致高磷血症，引起软组织钙化、钙质沉着、非尿毒症性钙化防御和血管钙化。磷酸盐水平升高是福巴替尼的药效学效应。

在整个治疗期间监测高磷血症。当血清磷酸盐水平≥5.5mg/dL时，开始低磷饮食和降磷治疗。对于血清磷酸盐水平>7mg/dL的情况，根据高磷血症的持续时间和严重程度，启动或加强降磷治疗，并降低剂量、暂停或永久停用福巴替尼。

3、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究结果及其作用机制，福巴替尼给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害。在器官形成期给怀孕大鼠口服福巴替尼，在母体暴露量低于基于曲线下面积（AUC）的临床剂量20mg的人体暴露量时，可导致胎儿畸形、胎儿生长迟缓和胚胎-胎儿死亡。

告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在福巴替尼治疗期间和治疗后1周内采取有效避孕措施。建议有育龄女性伴侣的男性在福巴替尼治疗期间，以及治疗后1周内采取有效避孕措施。

福巴替尼(futibatinib)的不良反应

1、最常见（≥20%）的不良反应是：指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳、口干、脱发、口腔炎、腹痛、皮肤干燥、关节痛、味觉障碍、干眼症、恶心、食欲下降、尿路感染、掌跖红斑感觉不良综合征和呕吐。

2、最常见的实验室检查异常（≥20%）是：磷酸盐升高、肌酐升高、血红蛋白降低、葡萄糖升高、钙升高、钠降低、磷酸盐降低、丙氨酸氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、淋巴细胞降低、天冬氨酸氨基转移酶升高、血小板降低、活化部分凝血活酶时间升高、白细胞降低、白蛋白降低、中性粒细胞降低、肌酸激酶升高、胆红素升高、葡萄糖降低、凝血酶原国际标准化比值升高和钾降低。

福巴替尼(futibatinib)的药物相互作用

1、其他药物对福巴替尼的影响

(1)、P-gp和强效CYP3A双重抑制剂

避免福巴替尼与P-gp和强效CYP3A双重抑制剂合用。

福巴替尼与P-gp和强效CYP3A双重抑制剂合用可能增加福巴替尼暴露，从而可能增加不良反应的发生率和严重程度。

(2)、P-gp和强效CYP3A双重诱导剂

避免福巴替尼与P-gp和强效CYP3A双重诱导剂合用。

福巴替尼与P-gp和强效CYP3A双重诱导剂合用可能降低福巴替尼暴露，从而可能降低福巴替尼的疗效。

2、福巴替尼对其他药物的影响

对于同时使用的P-gp或BCRP敏感底物药物，应考虑更频繁地监测其相关不良反应，并根据其处方信息减少这些药物的剂量，福巴替尼可能增加P-gp或BCRP底物药物的暴露。

福巴替尼(futibatinib)的特殊人群用药

1、妊娠

根据动物研究结果及其作用机制，福巴替尼给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害或导致妊娠丢失，尚无福巴替尼用于妊娠妇女的可用数据。

2、哺乳期

尚无关于福巴替尼或其代谢物是否存在于人乳中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁生成影响的数据。由于福巴替尼对母乳喂养儿童存在潜在严重不良反应，建议女性在治疗期间及末次给药后1周内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

福巴替尼给孕妇服用时可能对胎儿造成伤害，在开始福巴替尼治疗前，核实有生育潜力女性的妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在福巴替尼治疗期间，及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

建议有育龄女性伴侣或伴侣已怀孕的男性在福巴替尼治疗期间，及末次给药后1周内采取有效避孕措施。

4、儿科患者使用

福巴替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

5、老年人使用

根据现有数据，在65岁及以上患者与较年轻成年患者之间，未观察到福巴替尼的安全性或有效性存在总体差异。

6、肝功能损害

关于总胆红素>1.5×ULN的患者使用福巴替尼的数据有限，且临床试验中排除了总胆红素>3×ULN的胆管癌患者。患有肝硬化且总胆红素>1.5×ULN至3×ULN的患者，由于未结合福巴替尼暴露量更高，与肝功能正常患者相比，可能具有更高的不良反应风险。

福巴替尼(futibatinib)的作用机制

福巴替尼(futibatinib)是一种FGFR1、2、3和4的小分子激酶抑制剂，IC50值小于4nM，福巴替尼共价结合FGFR。组成型FGFR信号可以支持恶性细胞的增殖和存活。福巴替尼抑制FGFR磷酸化和下游信号传导，并降低携带FGFR改变（包括FGFR融合/重排、扩增和突变）的癌细胞系的细胞活力。福巴替尼在携带激活FGFR基因改变的人肿瘤小鼠和大鼠异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

福巴替尼(futibatinib)的药代动力学

1、吸收

达到福巴替尼最大血浆浓度（Tmax）的中位时间为2小时（范围：1.2至22.8小时）。

食物影响：在健康受试者中，与高脂高热量餐（900至1000卡路里，约50%总热量来自脂肪）同服使futibatinibAUC降低11%，Cmax降低42%。

2、分布

几何平均（CV%）表观分布容积（Vc/F）为66L（18%）。在体外，futibatinib在0.2至5µmol/L浓度下95%与人血浆蛋白结合，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。

3、消除

福巴替尼的平均（CV%）消除半衰期（T½）为2.9小时（27%），几何平均（CV%）表观清除率（CL/F）为20L/h（23%）。

4、代谢

在体外，福巴替尼主要经CYP3A代谢，较少部分经CYP2C9和CYP2D6代谢。在健康受试者中，未改变的福巴替尼是血浆中主要的药物相关物质（占放射性的59%）。

5、排泄

单次口服20mg放射性标记的福巴替尼后，约91%的总回收放射性在粪便中观察到，9%在尿液中，尿或粪便中未检测到明显未改变的福巴替尼。

福巴替尼(futibatinib)的特定人群药代动力学

1、基于年龄（18-82岁）、性别、种族（白人、亚洲人、非裔美国人）、体重（36-152kg）或轻中度肾功能损害（通过Cockcroft-Gault估计的肌酐清除率[CLcr]30-福巴替尼系统暴露存在具有临床意义的差异。

2、尚未在重度肾功能损害（CLcr15-29mL/min）、终末期肾病肾透析（CLcr<15mL/min）或中重度肝功能损害（总胆红素>1.5×ULN且任何AST升高）且无肝硬化的患者中研究福巴替尼的药代动力学。

3、肝功能损害患者

在轻度肝功能损害患者（总胆红素≤正常值上限[ULN]且天冬氨酸转氨酶[AST]>ULN，或总胆红素>1至1.5×ULN且任何AST，或Child-PughA级），或中重度肝功能损害患者（Child-PughB至C级）且总胆红素<1.5×ULN的患者中，福巴替尼的系统暴露无临床意义的差异。

在患有肝硬化且总胆红素>1.0至1.5×ULN的受试者中，平均未结合福巴替尼AUC和Cmax相对于肝功能正常受试者增加1.7倍。在患有肝硬化且总胆红素>1.5×ULN的受试者中，平均未结合福巴替尼AUC和Cmax相较于健康受试者分别增加3.2倍和2.4倍。

福巴替尼(futibatinib)的供应和储存

1、供应

福巴替尼片剂为圆形、白色薄膜衣片。4mg片剂一面刻有“4MG”，另一面刻有“FBN”。16mg片剂一面刻有“16MG”，另一面刻有“FBN”。片剂包装在水泡卡中，并以防儿童开启的DosePak®形式供应如下：

(1)、20mg日剂量：每个包装盒包含1张水泡卡，内含7天用量（35片；每片含4mgfutibatinib）。

(2)、20mg日剂量：每个包装盒包含1张水泡卡，内含7天用量（14片；4mg片剂7片，16mg片剂7片）。

(3)、16mg日剂量：每个包装盒包含1张水泡卡，内含7天用量（28片；每片含4mgfutibatinib）。

(4)、16mg日剂量：每个包装盒包含1张水泡卡，内含7天用量（7片；每片含16mgfutibatinib）。

(5)、12mg日剂量：每个包装盒包含1张水泡卡，内含7天用量（21片；每片含4mgfutibatinib）。

2、储存

将福巴替尼片剂储存在20°C至25°C（68°F至77°F）的室温下，允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间短暂存放。

温馨提示

1、告知患者福巴替尼可能导致指甲疾。

2、指导患者不要压碎、咀嚼、掰开或溶解药片。

3、指导患者如果错过一剂超过12小时或服药后呕吐，应在下一预定时间恢复给药，不应额外服用药物以弥补错过的剂量。