联合使用帕唑帕尼可使软组织肉瘤的病理缓解率提高36.1%,价格如何?

软组织肉瘤是什么

软组织肉瘤来源于脂肪、筋膜、肌肉、纤维、淋巴、血管。该病在中老年人群中发生率很高，男女之间没有明显的差异。软组织肉瘤可以在全身各处生长，其中75％左右位于四肢（尤以大腿为多）且多为恶性。

软组织肉瘤（STS）是一类具有异质性的肿瘤，其发病率在儿童肿瘤中约为7％，在成年人中约为2％。如果将横纹肌肉瘤，胃肠道间质瘤，以及尤文肉瘤排除在外，各种软组织肉瘤亚型一般采用相似的方法进行治疗。手术切除，联合或不联合放疗，是 60％ 的软组织肉瘤小肿瘤和浅表肿瘤患者的主要治疗方法。通过这种疗法，超过80％的患者有望实现长期生存。然而，更晚期（大而深，转移性）患者的结局明显较差，尽管进行了局部和全身治疗，生存率仍在15-50％的范围内。

什么是帕唑帕尼

帕唑帕尼是葛兰素史克（GSK）开发的一种新型血管生成抑制剂，能有效抑制肿瘤细胞的增殖。以血管内皮生长因子受体（VEGFR）为靶点，抑制对肿瘤供血的新生血管形成，发挥抗肿瘤作用。

2009年10月，该药物被美国药监局批准用于晚期肾癌的治疗；2012年，又被批准用于治疗接受过化疗的晚期软组织肉瘤（STS）患者。该药于2017年在国内首次获批上市，可作为晚期肾癌及已接受过细胞因子治疗的一线药物。此外，本药还用于治疗卵巢上皮癌、 非小细胞肺癌等肿瘤的治疗。

值得注意的是，2018年10月10日，帕唑帕尼正式纳入医保，报销幅度为65％，目前国内一片400mg的帕唑帕尼片价格为272元/粒，200mg为160元/粒。因此购买帕唑帕尼一盒（200mg*30片）的价格大约在4800元。不过每个地方的医保政策都不一样，所以报销后的费用也会有所区别，所以需要向当地的医保局了解具体的费用。

帕唑帕尼的作用机制

帕唑帕尼是一种新型多-酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、纤维母细胞生长因子受体（FGFR）、细胞因子受体（Kit）、白介素-2受体可诱导T细胞激酶（Itk）、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）等。这些受体可经PI3K、 Ras等信号转导通路激活肿瘤细胞内的转录。所以，在帕唑帕尼的作用下，肿瘤细胞在转录、翻译等方面都受到了很大的阻碍，最终发生凋亡。

帕唑帕尼治疗软组织肉瘤的效果显著

2020年8月，《Lancet Oncol》报告了一项多中心、随机、开放标签的2期临床试验（NCT02180867），此研究主要探讨与单独放化疗相比，在术前放化疗中加入帕唑帕尼是否会提高病理接近完全缓解率。

该试验共纳入81名患者，其中42名随机分配到使用帕唑帕尼组，39名随机分配到对照组（不含帕唑帕尼）。这些患者有未切除的、新诊断的躯干或四肢化疗敏感性软组织肉瘤，直径＞5cm，为中度或高级别肿瘤。患者接受异环磷酰胺（2.5 g/m2第1-3天静脉注射）和阿霉素（37.5mg / m2第1-2天静脉注射），术前放疗45 Gy，第13周行手术切除。基于网络系统随机分配患者（1：1）接受口服帕唑帕尼（如果患者＜18岁350mg / m2每日一次；如果患者≥18岁600mg每日一次）或不接受口服帕唑帕尼（对照组），在第13周手术前后不立即给予帕唑帕尼。

在试验中期分析得知，在42名可评估患者中，帕唑帕尼组中位随访0.8年（肝硬度检测IQR 0.3-1.6），对照组1年（0.3-1.6），两组≥90％病理应答率差异为36.1％（83.8％），表明联合使用帕唑帕尼比不使用更有效。

本试验中，帕唑帕尼组最常见的3-4级不良反应事件是白细胞计数减少（37例中的16例（43％））、中性粒细胞计数减少（15例（41％））和发热性中性粒细胞计数减少（15例（41％）。对照组最常见的3-4级不良反应事件是中性粒细胞计数减少（3例（9％）/35）和发热性中性粒细胞计数减少（3例（9％））。37例帕唑帕尼组患者中有22例（60％）经历了帕唑帕尼相关的严重不良事件。最常见的严重不良事件是中性粒细胞减少性发热，37例中有10例（27％）报告。帕唑帕尼组的37名患者中有3例（8％）和对照组的35例患者中有4例（11％）死亡，其中1例在治疗期间死亡。所有这些都是由疾病引起的，没有一个与治疗有关。

在这项前瞻性试验中，在软组织肉瘤的新辅助放化疗中加入帕唑帕尼可提高病理接近完全缓解率，这表明此方案是晚期软组织肉瘤儿童和成人的一种高度活跃和可行的组合，为治疗软组织肉瘤提供新希望！

“软组织肉瘤是一大类肿瘤，这次对于帕唑帕尼的批准是近十年来第一次将一种药物批准用于一大类肿瘤，”美国药监局药品评估和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室主任理查德·帕兹德表示。

参考文献

（1）美国食品与药品监督管理局官网帕唑帕尼最新版说明书

（2）软组织肉瘤百度百科

（3）Weiss AR, Chen YL, Scharschmidt TJ, Chi YY, Tian J, Black JO, Davis JL, Fanburg-Smith JC, Zambrano E, Anderson J, Arens R, Binitie O, Choy E, Davis JW, Hayes-Jordan A, Kao SC, Kayton ML, Kessel S, Lim R, Meyer WH, Million L, Okuno SH, Ostrenga A, Parisi MT, Pryma DA, Randall RL, Rosen MA, Schlapkohl M, Shulkin BL, Smith EA, Sorger JI, Terezakis S, Hawkins DS, Spunt SL, Wang D. Pathological response in children and adults with large unresected intermediate-grade or high-grade soft tissue sarcoma receiving preoperative chemoradiotherapy with or without pazopanib (ARST1321): a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):1110-1122. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30325-9. Epub 2020 Jul 20. PMID: 32702309; PMCID: PMC7745646.