劳拉替尼（Lorlatinib）有耐药性吗？

劳拉替尼(Lorlatinib)是一种新型、高选择性、高CNS渗透性、高效的ALK-TKI，对包括G1202R在内的几乎所有ALK-TKIs耐药突变具有较好的抗肿瘤活性。该药能减少Crizotinib和Ceritinib经血脑屏障和肿瘤细胞表面的P-糖蛋白介导的药物外排，具有高CNS渗透性，对ALK阳性的脑转移NSCLC患者具有良好的抗颅内肿瘤活性。

想必就有很多患者问了，劳拉替尼（Lorlatinib）有耐药性吗？

答案是有的。一般情况下，患者在接受劳拉替尼治疗大约14 个月后就会不可避免地出现耐药。

对Lorlatinib耐药机制的研究开始相对较晚，尚不如Crizotinib明确。最早关 于Lorlatinib 耐药见于国外报道的一个临床病例，晚期ALK阳性NSCLC患者序贯使用ALK-TKIs，Lorlatinib耐药后行基因检测发现，在ALK激酶域出现C1156Y+L1198F复合突变；通过进一步研究还发现，L1198F突变能改变ALK-TKI和ATP结合位点的构象，从而对Crizotinib复敏。

Lorlatinib的耐药机制较Crizotinib更为复杂，在相同的耐药个体中可能同时存在几种耐药机制，例如ALK激酶域的复合突变或同时存在ALK继发耐药突变和旁路激活等，区分不同的耐药模式对后续治疗至关重要Lorlatinib作为第三代新型ALK-TKI，其耐药将使ALK靶向治疗陷入困境，克服Lorlatinib耐药是临床ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗将要面临的重要问题。

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