辉瑞第三代ALK抑制剂获批治疗非小细胞肺癌

美国食品和药物管理局已加速批准辉瑞公司的新药lorlatinib（Lorbrena），用于治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者接受1种及1种以上ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后进展。

具体而言，lorlatinib获批用于：克唑替尼(Crizotinib、赛可瑞、Xalkori)和至少另外1种ALK抑制剂治疗后进展的转移性非小细胞肺癌；或艾乐替尼(Alectinib、阿雷替尼、Alecensa)作为第一种ALK抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌；或色瑞替尼(Ceritinib、赛立替尼、LDK378、Zykadia)作为第一种ALK抑制剂治疗转移性非小细胞肺癌。

该药获得批准的依据为一项非随机、多队列、多中心II期研究（B7461001），其中包括215名ALK阳性转移性NSCLC患者亚组，之前接受≥1种ALK激酶抑制剂治疗。患者中lorlatinib的总体反应率为48％（95％CI，42-55），包括完全缓解率为4％和部分缓解率为44％。中位反应持续时间为12.5个月（95％CI，8.4-23.7）。

美国FDA推荐的lorlatinib剂量为每日口服100毫克。

肺癌是全球第一大癌症，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%。非小细胞肺癌的形成与多种致癌突变密切相关，如ALK重排等。靶向药物因其高效、低毒、特异性强的显著优势，目前基本是一线治疗的首选。

哈佛医学院医学教授Alice T.Shaw博士表示：“由于有了前几代ALK靶向药物，过去十年中，转移性ALK阳性非小细胞肺癌治疗方法获得显著改善。然而，几乎所有患者仍会因耐药而复发，大部分患者出现新发或恶化脑转移。“

“在一项转移性ALK阳性非小细胞肺癌±脑转移患者的临床研究中，证实了Lorbrena的临床活性，这些患者之前采用其他ALK生物标志物驱动疗法后进展，”Shaw博士补充说。

在215名患者组成的疗效人群中，29名患者曾接受过克唑替尼治疗且之前没有接受过化疗，35名患者接受过克唑替尼治疗及1至2次接受过化疗，28名患者接受过既往ALK抑制剂（非克唑替尼）治疗±化疗，75名患者先前使用过2种ALK抑制剂±化疗，48名患者先前使用过3种ALK抑制剂±化疗。

中位年龄为53岁（范围29-85），59％为女性，51％为白人，34％为亚洲人。96%的患者的基线ECOG评分为0或1，95％患腺癌。

215例患者中有69％有脑转移史，其中60％（n=89）有可测量病灶。在有可测量病灶的亚组中，颅内反应率为60％（95％CI，49％-70％）：CR率21％，PR率38％。中位反应持续时间为19.5个月（95％CI，12.4-未达到）。

美国FDA评估的研究B7461001安全性人群包括295名ALK阳性或ROS1阳性转移性NSCLC患者，每天口服100mg lorlatinib治疗。治疗暴露的中位持续时间为12.5个月（范围1天-35个月），52％的患者接受该药物治疗至少12个月。

最常见（≥20％）的不良事件（AE）是水肿、外周神经病变、认知功能、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪影响和腹泻；最常见（≥20％）的实验室异常是高胆固醇血症、高甘油三酯血症、贫血、高血糖、AST增加、低蛋白血症、ALT增加、脂肪酶增加和碱性磷酸酶增加。

32％的患者出现严重AE。最常见的严重AE是肺炎（3.4％）、呼吸困难（2.7％）、发热（2％）、精神状态改变（1.4％）和呼吸衰竭（1.4％）。导致死亡的AE发生率为2.7％，包括肺炎（0.7％）、心肌梗塞（0.7％）、急性肺水肿（0.3％）、栓塞（0.3％）、外周动脉闭塞（0.3％）和呼吸窘迫（0.3％）。

8％的患者出现AE相关的治疗中断，48％的患者需要剂量中断，24％需要至少1次剂量减少。

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