乐伐替尼还是索拉非尼？肝癌病因说了算

不可切除性肝细胞癌（HCC）的治疗前景在过去一年中取得了显著改善，美国FDA新批准了多种新药，其中包括多激酶抑制剂乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima），乐伐替尼成为肝细胞癌近10年“药荒”后的新一线治疗方案。

美国梅奥诊所副教授Kabir Mody博士在2018年国际胃肠肿瘤学会上表示：“在过去的几年中，肝细胞癌（HCC）研究成果丰富，我认为还会有很多进展。随着时间的推移，进展将越来越快。“

Mody博士认为，HCC患者选择乐伐替尼还是标准治疗作为一线疗法可能部分取决于HCC的病因。“鉴于目前的临床和临床前数据，我们可能希望从测序的角度考虑患者潜在肝脏疾病的病因，以此作为服用索拉非尼[Nexavar]或其他药物的判断依据。“

丙型肝炎是美国HCC最常见的潜在病因。其他因素包括乙型肝炎，酒精性肝病，脂肪肝，黄曲霉毒素和肝硬化等。普遍认为，罹患肝细胞癌（HCC）需要经由肝纤维化或肝硬化等阶段。

自2007年获得FDA批准以来，索拉非尼曾经是HCC唯一的靶向药。2018年8月，美国FDA根据III期REFLECT试验结果批准乐伐替尼，作为不可切除性肝癌患者的一线治疗选择。

在这项国际、随机、非劣效性试验中，HCC患者（n=954）根据分别接受索拉非尼（n=476）或乐伐替尼(n=478)作为一线治疗。一半患者存在乙型肝炎感染。

乐伐替尼的无进展生存期（PFS）与索拉非尼相比改善3.7个月。乐伐替尼的中位总生存期（OS）为13.6个月（95％CI，12.1-14.9），而索拉非尼为12.3个月（95％CI，10.4-13.9）（HR，0.92;95％CI，0.79-1.06），符合非劣效标准。

“总体而言，乐伐替尼的OS非劣效于索拉非尼；其PFS在统计学上有显著改善，“Mody博士说。

Mody博士还指出，两种多激酶抑制剂之间的毒性特征略有不同。

与索拉非尼相比，乐伐替尼组3/4级不良事件（AE）更常见（分别为52％和49％）。对于乐伐替尼，最常见的任何级别AE是高血压（42％）、腹泻（39％）、食欲减退（34％）和体重减轻（31％）。索拉非尼组中最常见的任何级别AE是手掌足底红斑感觉（52％）、腹泻（46％）、高血压（30％）和食欲减退（27％）。

根据Mody博士的说法，乐伐替尼和索拉非尼之间如何抉择应主要基于潜在肝病病因。“病因确实在HCC发展中起关键作用，我们更倾向于将这一因素视为临床研究中的分层。例如，索拉非尼具有多种抗癌机制，而我们从临床前数据中了解到，丙型肝炎核心蛋白在Raf、ERK和MEK上具有活化活性。

在索拉非尼的一项II期研究中，HCC患者（n=137）的磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）水平与研究者评估的中位进展时间（TTP）相关。

33名患者的组织可用于肿瘤细胞pERK染色和比较分析。其中，较高肿瘤细胞pERK染色强度（2至4+，n=18）的患者与较低强度患者之间的TTP存在显著差异(0至1+,n=15;P=0.00034)。较高pERK水平的患者TTP较长。

在所有患者中，中位TTP为4.2个月，中位OS为9.2个月。

研究人员总结道：“这些数据表明含有较高水平pERK的肿瘤对索拉非尼更敏感或有反应。”

美国FDA已批准乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）作为无法切除的肝细胞癌（HCC）一线疗法。这是在乐伐替尼获批治疗甲状腺癌和肾癌之后的最新适应症。

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