阿昔替尼(Axitinib)中文说明书

阿昔替尼(Axitinib)是一种抗肿瘤药，属于第二代酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

阿昔替尼(Axitinib)适应症

肾细胞癌

1、与阿维鲁单抗（avelumab）联合用于晚期肾细胞癌的一线治疗。

2、与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合用于晚期肾细胞癌的一线治疗。

3、作为单药治疗，阿昔替尼用于先前一种全身性治疗失败后的晚期肾细胞癌。

阿昔替尼(Axitinib)用法用量

1、治疗前筛查

(1)、评估基线ALT、AST和胆红素浓度。

(2)、开始阿昔替尼治疗前应充分控制血压（BP），未控制的高血压患者不要开始治疗。

(3)、考虑评估基线左心室射血分数（LVEF）。

(4)、进行基线甲状腺功能测试；根据标准医疗实践治疗甲状腺功能减退和亢进，以维持甲状腺功能正常状态。

(5)、评估蛋白尿情况。

(6)、在开始治疗前验证有生殖潜能女性的妊娠状态。

2、患者监测

(1)、治疗期间定期监测ALT、AST和胆红素浓度。当阿昔替尼与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合使用时，考虑增加监测频率。

(2)、考虑定期监测LVEF。

(3)、治疗期间定期监测心力衰竭的体征和症状。

(4)、监测胃肠道穿孔或瘘管的表现。

(5)、定期监测血压。

(6)、治疗期间定期监测甲状腺功能；根据标准医疗实践治疗甲状腺功能减退和亢进，以维持甲状腺功能正常状态。

(7)、治疗期间定期监测蛋白尿。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

3、给药方法

(1)、口服给药

每日两次（给药间隔约12小时），无需考虑进食情况。整片吞服，用满杯水送服，不要压碎或掰开。

(2)、鼻胃管（NGTube）给药

每次给药前立即配制剂量。在临床试验中，阿昔替尼曾通过将药片（不压碎）溶解在装有15mLUSP级水的琥珀色注射器中，经鼻胃管给药；避免使用自来水或瓶装水。

在给药前后，用USP级水冲洗鼻胃管，避免配制好的鼻胃管剂量暴露在直射光下。

4、漏服或呕吐处理

如果漏服或呕吐，不要加倍剂量或服用额外剂量。按原定计划时间服用下一次剂量。

5、剂量

(1)、一线治疗：与阿维鲁单抗联合治疗

初始剂量为5mg，每日两次（间隔12小时），与阿维鲁单抗（800mg，每2周静脉输注60分钟以上）联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

当阿昔替尼与阿维鲁单抗联合使用时，可考虑间隔2周或更长时间将阿昔替尼剂量递增至初始5mg剂量以上。

对于耐受初始剂量至少连续2周（无大于2级的不良反应、血压正常、未使用抗高血压药）的患者，可将阿昔替尼剂量增加至7mg，每日两次，然后使用相同标准可进一步增加至10mg，每日两次。

(2)、一线治疗：与帕博利珠单抗联合治疗

初始剂量为5mg，每日两次（间隔12小时），与帕博利珠单抗静脉注射（200mg每3周或400mg每6周，静脉输注30分钟以上）联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

当阿昔替尼与帕博利珠单抗联合使用时，可考虑间隔6周或更长时间将阿昔替尼剂量递增至初始5mg剂量以上。

对于耐受初始剂量至少连续2周（无大于2级的不良反应、血压正常、未使用抗高血压药）的患者，可将阿昔替尼剂量增加至7mg，每日两次，然后使用相同标准可进一步增加至10mg，每日两次。

(3)、二线治疗：单药治疗

初始剂量为5mg，每日两次（间隔12小时）。

对于耐受初始剂量至少连续2周（无大于2级的不良反应、血压正常、未使用抗高血压药）的患者，可将剂量增加至7mg，每日两次，然后使用相同标准可进一步增加至10mg，每日两次。

阿昔替尼(Axitinib)剂量调整

1、高血压

如果尽管进行了抗高血压治疗，收缩压（SBP）仍>150mmHg或舒张压（DBP）>100mmHg，则将阿昔替尼剂量降低一个水平。

如果SBP>160mmHg或DBP>105mmHg，则暂停阿昔替尼直至BP<150/100mmHg；然后以降低的剂量恢复给药。

对于4级高血压或高血压危象，永久停用阿昔替尼。

2、出血

对于3级或4级出血，暂停阿昔替尼直至缓解至0级或1级或基线水平。根据不良反应的严重程度和持续性，以降低的剂量恢复给药或停用阿昔替尼。

3、心力衰竭

对于无症状心肌病（左心室射血分数较基线下降>20%但<50%，或低于正常值下限（如果未获取基线值）），暂停阿昔替尼直至缓解至0级或1级或基线水平；然后以降低的剂量恢复给药。

对于临床表现为充血性心力衰竭的情况，永久停用阿昔替尼。

4、伤口愈合受损

在任何级别的伤口愈合并发症缓解后恢复使用阿昔替尼的安全性尚未确定。对于任何级别，根据不良反应的严重程度和持续性，以降低的剂量恢复给药或停用。

5、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)剂量调整

对于任何级别的可逆性后部白质脑病综合征，永久停用阿昔替尼。

6、蛋白尿

对于24小时蛋白尿≥2克的患者，暂停阿昔替尼直至24小时蛋白尿缓解至<2克。然后以降低的剂量恢复阿昔替尼给药。

7、其他不良反应

对于任何其他3级不良反应，将剂量降低一个水平。对于任何其他4级反应，暂停阿昔替尼直至缓解至2级，然后以降低的剂量恢复给药。

8、肝酶升高

与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合治疗：如果ALT或AST浓度升高≥3倍正常值上限（ULN），但<10倍ULN，且同时总胆红素浓度未达到至少2倍ULN，则暂停阿昔替尼和阿维鲁单抗或帕博利珠单抗，直至肝毒性缓解至1级或更低。

考虑重新挑战阿昔替尼和/或阿维鲁单抗或帕博利珠单抗；如果重新挑战阿昔替尼，考虑按照剂量调整表进行剂量降低。

如果ALT或AST升高至>3倍ULN且同时总胆红素至少2倍ULN，或ALT或AST≥10倍ULN，则永久停用阿昔替尼和阿维鲁单抗或帕博利珠单抗。

9、腹泻

与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合治疗：如果发生1级或2级腹泻，开始对症药物治疗。对于3级腹泻，中断阿昔替尼并开始对症药物治疗。

如果腹泻得到控制，可以以相同剂量或降低一个剂量水平恢复阿昔替尼给药。

对于4级腹泻，暂停阿昔替尼直至缓解至<2级，然后以降低一个水平的剂量重新开始阿昔替尼给药。

10、主要不良心脏事件(MACE)

与阿维鲁单抗联合治疗：对于3级或4级主要不良心脏事件（MACE），永久停用。

11、与影响肝微粒体酶的药物联用

避免阿昔替尼与CYP3A4或3A5的强抑制剂联合使用。如果无法避免联合使用，则将阿昔替尼剂量降低约50%（即减半）。随后可根据个体安全性和耐受性增加或减少阿昔替尼剂量。

如果停用合用的强抑制剂，则（在CYP3A4/5抑制剂经过3-5个消除半衰期后）将阿昔替尼剂量恢复至开始使用强效CYP3A4/5抑制剂前使用的剂量。

阿昔替尼(Axitinib)特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

(1)、轻度既存肝功能不全（Child-PughA级）：无需调整初始剂量。

(2)、中度既存肝功能不全（Child-PughB级）：将初始剂量降低约50%（即至2.5mg每日两次）；可根据个体安全性和耐受性增加或减少后续剂量。

(3)、严重肝功能不全（Child-PughC级）：未进行研究。

2、肾功能不全

(1)、轻度至重度既存肾功能不全（Clcr15–89mL/分钟）：无需调整初始剂量。

(2)、终末期肾病（Clcr<15mL/分钟）：谨慎使用。

3、老年用药

无需调整剂量。

阿昔替尼(Axitinib)禁忌症

无。

阿昔替尼(Axitinib)注意事项

1、高血压与高血压危象

开始阿昔替尼治疗前应控制好血压。治疗期间监测高血压并根据需要使用标准抗高血压治疗。

根据高血压的严重程度，暂时中断阿昔替尼治疗，然后降低剂量或永久停止治疗。

如果发生4级高血压或高血压危象，则永久停止治疗。

2、动脉血栓栓塞事件

未对过去12个月内发生过动脉血栓栓塞事件的患者进行评估，对于有动脉血栓栓塞事件风险或有相关病史的患者，应谨慎使用。

如果发生动脉血栓栓塞事件，则永久停用。

3、静脉血栓栓塞事件

监测患者是否有VTE和肺栓塞的体征和症状。

如果出现症状，暂时中断治疗，然后根据事件的严重程度以相同剂量恢复给药或永久停用。

4、出血

3级或4级出血事件包括脑出血、血尿、咯血、下消化道出血和黑便。

未在有未经治疗的脑转移证据或近期活动性胃肠道出血的患者中进行评估；避免在此类患者中使用。如果发生出血事件，暂停阿昔替尼治疗，然后根据出血的严重程度和持续性降低剂量或停用。

5、心力衰竭

监测心力衰竭的体征或症状，可能需要减少剂量、中断治疗，或永久停用阿昔替尼。

6、胃肠道穿孔和瘘管形成

临床试验中接受阿昔替尼治疗的患者报告了胃肠道穿孔（包括1例死亡）和瘘管形成。

对有胃肠道穿孔或瘘管风险的患者谨慎使用，治疗期间定期监测胃肠道穿孔或瘘管形成的症状。

7、甲状腺功能障碍

报告了某些酪氨酸激酶抑制剂（包括阿昔替尼）引起的需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退或亢进）。

开始治疗前评估基线甲状腺功能，治疗期间定期监测。根据标准医疗实践治疗甲状腺功能减退和亢进，以维持甲状腺功能正常状态。

8、伤口愈合并发症

阿昔替尼可能会损害伤口愈合。

择期手术前至少停药2天，大手术后至少停药2周。术后恢复治疗的决定应基于对伤口愈合是否充分的临床评估。

根据伤口愈合受损的严重程度和持续性，以降低的剂量恢复给药或停用。在伤口愈合并发症缓解后恢复使用阿昔替尼的安全性尚未确定。

9、可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

可能表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明和其他视觉及神经功能紊乱，也可能发生轻度至重度高血压，需要磁共振成像（MRI）来确认诊断。

对于出现RPLS体征或症状的患者，永久停用阿昔替尼。先前经历过RPLS的患者重新使用阿昔替尼的安全性未知。

10、蛋白尿

开始治疗前和治疗期间定期监测蛋白尿。对于中度至重度蛋白尿，暂停治疗，然后降低剂量。

11、肝毒性

开始阿昔替尼单药治疗前和治疗期间定期监测血清转氨酶（ALT和AST）和胆红素浓度，当阿昔替尼与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合使用时，应考虑更频繁地监测肝功能。

对于肝酶升高，中断或永久停用阿昔替尼和阿维鲁单抗或帕博利珠单抗，并根据需要给予皮质类固醇。

阿昔替尼与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合使用可引起肝毒性，其3级或4级ALT或AST升高的发生率高于预期。

12、主要不良心血管事件(MACE)

与阿维鲁单抗联合使用时，报告了心血管事件，有时很严重且致命。

考虑在基线和定期评估LVEF。监测心血管事件的体征和症状，并优化心血管危险因素（如高血压、糖尿病、血脂异常）的管理。如果发生3级或4级心血管事件，则永久停用阿昔替尼和阿维鲁单抗。

13、胎儿/新生儿发病和死亡

阿昔替尼可能造成胎儿伤害，在动物中已证明具有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。

治疗期间避免怀孕，如果在妊娠期间使用或患

者怀孕，应告知其潜在的胎儿风险。

14、联合治疗

当阿昔替尼与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合使用时，除阿昔替尼相关的注意事项外，还应考虑与阿维鲁单抗和帕博利珠单抗相关的常规注意事项、预防措施和禁忌症。

15、不孕不育

根据动物研究结果，阿昔替尼可能损害有生殖潜能的女性和男性的生育能力。

阿昔替尼(Axitinib)特殊人群用药

1、妊娠

可能造成胎儿伤害。

2、哺乳期

尚不清楚阿昔替尼是否会分布到人乳中，治疗期间以及最后一次给药后2周内，不要母乳喂养。

3、有生殖潜能的女性和男性

建议有生殖潜能的女性及有生殖潜能女性伴侣的男性，在使用阿昔替尼治疗期间，以及最后一次给药后1周内，采取有效的避孕措施。

4、儿科用药

在18岁以下的儿科患者中安全性和有效性尚未确立。未研究阿昔替尼在儿科患者中的药代动力学。

在幼年动物中，口服阿昔替尼≥1个月观察到骨生长板增厚和生长中切牙的异常；幼年动物研究未评估其他潜在关注毒性。

5、老年用药

安全性和有效性与年轻患者相比总体无差异，但不能排除敏感性增加的可能性。

6、肝功能不全

(1)、轻度肝功能不全（Child-PughA级）不影响全身暴露量。

(2)、中度肝功能不全（Child-PughB级）患者的全身暴露量增加，建议降低初始剂量。

(3)、未在严重肝功能不全（Child-PughC级）患者中进行研究。

7、肾功能不全

轻度至重度肾功能不全不太可能显著影响阿昔替尼的药代动力学（例如，清除率）；无需调整初始剂量。

终末期肾病患者的资料有限；谨慎使用。

阿昔替尼(Axitinib)常见不良反应

(1)、与阿维鲁单抗联合用于晚期肾细胞癌一线治疗（≥20%）：腹泻、疲劳、高血压、肌肉骨骼疼痛、恶心、粘膜炎、掌跖红细胞感觉不良综合征（手足综合征）、发声困难、食欲减退、甲状腺功能减退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困难、腹痛、头痛。

(2)、与帕博利珠单抗联合用于晚期肾细胞癌一线治疗（≥20%）：腹泻、疲劳/乏力、高血压、甲状腺功能减退、食欲减退、肝毒性、掌跖红细胞感觉不良综合征（手足综合征）、恶心、口腔炎/粘膜炎症、发声困难、皮疹、咳嗽、便秘。

(3)、单药用于晚期肾细胞癌二线治疗（≥20%）：腹泻、高血压、疲劳、食欲减退、恶心、发声困难、掌跖红细胞感觉不良综合征（手足综合征）、体重减轻、呕吐、乏力、便秘。

阿昔替尼(Axitinib)药物相互作用

1、CYP3A4/5强抑制剂

可能发生药代动力学相互作用（增加阿昔替尼的血浆浓度）。避免合用，选择无或具有最小酶抑制潜力的替代药物。

如果无法避免联合治疗，则将阿昔替尼剂量降低约50%；可根据个体安全性和耐受性增加或减少后续剂量。

如果停用强效CYP3A4/5抑制剂，则（在CYP3A4/5抑制剂经过3-5个消除半衰期后）将阿昔替尼恢复至开始使用强效CYP3A4/5抑制剂前使用的剂量。

2、CYP3A4/5诱导剂

可能发生药代动力学相互作用（降低阿昔替尼的血浆浓度）。避免与强效CYP3A4/5诱导剂合用；选择无或具有最小酶诱导潜力的替代药物。如有可能，也应避免与中度CYP3A4/5诱导剂合用。

3、CYP1A2或2C8同工酶的底物

临床上重要的药代动力学相互作用不太可能发生。

4、影响胃酸度的药物

与能增加上消化道pH值的药物可能发生药代动力学相互作用（可能降低阿昔替尼的溶解度）。临床上重要的药代动力学相互作用不太可能发生。

阿昔替尼(Axitinib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服后易于吸收，达峰时间在2.5–4.1小时内。预计在2-3天内达到稳态浓度。单次口服给药后的平均绝对生物利用度为58%。

与阿维鲁单抗或帕博利珠单抗联合使用似乎不会导致阿昔替尼、阿维鲁单抗或帕博利珠单抗的暴露量与各药单独使用相比发生临床相关变化。

食物：与隔夜空腹相比，高脂高热量餐使AUC增加19%；中等脂肪餐使AUC降低10%。

2、分布

分布范围：尚不清楚是否分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：>99%（优先与白蛋白结合，中等程度与α1-酸性糖蛋白结合）。

3、代谢

主要在肝脏中通过CYP3A4/5代谢，较少部分通过CYP1A2、CYP2C19和UGT1A1代谢。

与阿维鲁单抗联合使用似乎不会导致阿维鲁单抗的清除率与各药单独使用相比发生临床相关变化。

4、消除

主要经粪便消除（约41%），主要为原形药物，以及经尿液消除（约23%），主要为羧酸和亚砜代谢物。

半衰期：2.5–6.1小时。

阿昔替尼(Axitinib)特殊人群药代动力学

轻度肝功能不全（Child-PughA级）不显著影响全身暴露量。中度肝功能不全（Child-PughB级）增加全身暴露量。未在严重肝功能不全（Child-PughC级）患者中进行研究。

群体药代动力学分析显示，轻度至重度肾功能不全未显著改变阿昔替尼的清除率，终末期肾病的数据非常有限。

阿昔替尼(Axitinib)储存

阿昔替尼片剂储存于20°C–25°C；允许在15ºC–30ºC之间变动。

阿昔替尼(Axitinib)作用机制

阿昔替尼阻断VEGFR受体的效力比第一代VEGFR抑制剂（即索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼）强50-450倍。

与第一代VEGFR抑制剂相比，阿昔替尼对其他受体激酶（包括血小板衍生生长因子β受体（如PDGFR-β）、干细胞因子受体（如c-Kit）、集落刺激因子1型受体（CSF-1R）、fms样酪氨酸激酶3（Flt-3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1、ret原癌基因（RET）、表皮生长因子受体（EGFR）和met原癌基因编码肝细胞生长因子（c-MET））的抑制活性相对较弱或极小。

在体外和小鼠体内抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活。

在小鼠体内抑制肿瘤生长和VEGFR-2磷酸化。

温馨提示

1、用满杯水整片吞服阿昔替尼片剂，服药期间避免葡萄柚或葡萄柚汁。

2、高血压风险，治疗期间定期监测血压。

3、动脉和静脉血栓栓塞事件风险，如果出现任何提示血栓栓塞事件的症状，请寻求紧急帮助并联系临床医生。