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阿昔替尼(英利达)

全部名称:
阿昔替尼,英利达,阿西替尼,axitinib,Inlyta,Axitix
 适应症:
既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者
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阿昔替尼(英利达)

通用名称:阿昔替尼

商品名称:英利达

全部名称:阿昔替尼,英利达,阿西替尼,axitinib,Inlyta,Axitix

适应症

阿昔替尼用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。

用法用量

有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。

推荐剂量

1、阿昔替尼推荐的起始口服剂量为5mg(每日两次)。阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12 小时(见【药代动力学】)。应用一杯水送服阿昔替尼。

2、只要观察到了临床获益,就应继续治疗,或直至发生不能接受的毒性,该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制。

3、如果患者呕吐或漏服一次剂量,不应另外服用一次剂量。应按常规服用下一次处方剂量。

剂量调整指南

建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量。

一、在治疗过程中,满足下述标准的患者可增加剂量:

1、能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗、未出现2 级以上不良反应(根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常见术语标准[CTCAE])、血压正常、未接受降压药物治疗。当推荐从5mg BID 开始增加剂量时,可将阿昔替尼剂量增加至7mg BID,然后采用相同标准,进一步将剂量增加至10mg BID。

2、在治疗过程中,一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药,或降低阿昔替尼剂量(见【注意事项】)。如果需要从5mg BID 开始减量,则推荐剂量为3mg BID。如果需要再次减量,则推荐剂量为2mg BID。

二、合用CYP3A4/5 强效抑制剂:

1、应避免合用CYP3A4/5 强效抑制剂(比如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)。建议选择无CYP3A4/5 抑制潜能或有CYP3A4/5 微弱抑制潜能的药物作为替代的合用药物。

2、尽管尚未在接受CYP3A4/5 强效抑制剂的患者中进行阿昔替尼剂量调整的研究,但如果必须与CYP3A4/5 强效抑制剂合用,建议将阿昔替尼的剂量减半,因为预计降低剂量后,阿昔替尼血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)将调整至不与抑制剂合用的AUC 范围内。

3、可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。如果停止与强效抑制剂合用,应将阿昔替尼剂量恢复至(当经过3-5 个抑制剂半衰期后)开始CYP3A4/5 强效抑制剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】和【药代动力学】)。

4、合用强效CYP3A4/5 诱导剂阿昔替尼与强效CYP3A4/5 诱导剂合用可能降低阿昔替尼的血浆浓度(见【药物相互作用】)。建议选择无或仅有最低程度CYP3A4/5 诱导可能性的药物作为替代的合用药物。

5、尽管尚未在接受强效CYP3A4/5 诱导剂的患者中研究阿昔替尼剂量调整,但如果必须与强效CYP3A4/5 诱导剂合用,建议逐渐增加阿昔替尼的剂量。据报道,大剂量强效CYP3A4/5 诱导剂的最大诱导作用在合用该诱导剂治疗一周内出现。如果阿昔替尼的剂量增加,应仔细监测患者的毒性。

6、一些不良药物反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼治疗,和/或降低阿昔替尼的剂量(见【注意事项】)。如果停止与强效诱导剂合用,应立即将阿昔替尼的剂量恢复至开始强效CYP3A4/5 诱导剂给药前使用的剂量(见【药物相互作用】)。

特殊人群

1、老人用药:

老年患者无需调整剂量(见【老年用药】和【药代动力学】)。

2、肾损害:

目前尚未进行阿昔替尼在肾损害患者中的试验。根据群体药代动力学分析结果,观察到阿昔替尼在轻度至重度肾损害患者中的清除率无显著差异(15 mL/min≤肌酐清除率[CLcr] <89 mL/min)(见【药代动力学】)。轻度至重度肾损害患者无需调整阿昔替尼起始剂量。终末期肾病患者(CLcr <15 mL/min)应慎用本品。

3、肝损害:

当轻度肝损害患者服用阿昔替尼时,无需调整起始剂量(Child-Pugh 分级:A 级)。根据药代动力学数据,当基线肝功能中度肝损害患者服用阿昔替尼时,起始剂量应减半(Child-Pugh 分级:B 级)。

可根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低随后剂量。目前尚未在重度肝损害(Child-Pugh 分级:C 级)患者中进行过阿昔替尼研究,不应在该人群中使用阿昔替尼(见【注意事项】和【药代动力学】)。

4、儿童人群

尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性 [2] 。

不良反应

1、因为临床试验在各种不同条件下实施,因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率进行直接比较,并且可能不能反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

2、在单药治疗研究的715 例患者中评价了阿昔替尼的安全性,其中包括537 例晚期RCC 患者。所述数据反映了参加一项与索拉非尼相比的随机临床研究的359 例晚期RCC患者服用阿昔替尼的安全性(见【临床试验】)。

3、将在说明书的其他章节中更详细地讨论以下风险,包括应采取的相应措施(见【注意事项】):高血压、动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件、出血、心力衰竭、胃肠穿孔和瘘管形成、甲状腺功能不全、伤口愈合并发症、RPLS、蛋白尿、肝酶升高、肝损害和胎儿发育 [2] 。

禁忌

对阿昔替尼或任何辅料过敏。

注意事项

应在开始阿昔替尼治疗之前和治疗期间定期监测下列特定安全性事件。

一、高血压和高血压危象

1、在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的145/359例患者(40%)和接受索拉非尼治疗的103/355 例患者(29%)报告高血压。在接受阿昔替尼治疗的56/359 例患者(16%)和接受索拉非尼治疗的39/355 例患者(11%)中观察到3/4 级高血压。

接受阿昔替尼治疗的2/359 例患者(<1%)报告高血压危象,接受索拉非尼治疗的患者未报告高血压危象。高血压(收缩压>150mmHg,或舒张压>100mmHg)的中位发生时间在开始阿昔替尼治疗后1 个月内,并且在开始阿昔替尼治疗后4 天就观察到血压升高。

可采用标准抗高血压药物治疗高血压。接受阿昔替尼治疗的1/359 例患者(<1%)因高血压停止阿昔替尼治疗,接受索拉非尼治疗的患者无因高血压停止治疗(见【不良反应】)。

2、在开始阿昔替尼治疗前,应控制好血压。应监测患者高血压出现情况,同时按需给予标准抗高血压药物治疗。如给予抗高血压药物治疗后仍存在持续性高血压,应降低阿昔替尼剂量。

如果同时给予抗高血压药物并降低阿昔替尼剂量仍出现严重且持续性高血压,应停用阿昔替尼,一旦患者血压正常即重新开始给予较低剂量的阿昔替尼。

如果出现高血压危象证据,应考虑停药。如果中断阿昔替尼给药,应监测接受抗高血压药物治疗的患者是否出现低血压(见【用法用量】)。

3、如果怀疑存在可能与轻至重度高血压有关的可逆性后部脑白质病综合征(RPLS)(见下),则应考虑进行诊断性脑部磁共振成像。

二、动脉血栓栓塞事件

1、在临床试验中,已报告包括死亡在内的动脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床试验中,接受阿昔替尼治疗的4/359 例患者(1%)和接受索拉非尼治疗的4/355 例患者(1%)报告3/4 级动脉血栓栓塞事件。

在接受阿昔替尼治疗的359例患者中,有1 例患者(<1%)报告致死性脑血管意外。在接受索拉非尼治疗的患者中未报告致死性脑血管意外(见【不良反应】)。

2、在阿昔替尼临床试验中,有17/715 例患者(2%)报告动脉血栓栓塞事件(包括一过性脑缺血发作、脑血管意外、心肌梗死、视网膜动脉闭塞),有2 例死亡继发于脑血管意外。

有发生此类事件风险或此类事件病史的患者应慎用阿昔替尼。目前尚未在之前12个月内发生动脉血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼 [2] 。

三、静脉血栓栓塞事件

临床试验已报告包括死亡在内的静脉血栓栓塞事件。在接受阿昔替尼治疗RCC 的患者对照临床试验中,接受阿昔替尼治疗的11/359 例患者(3%)和接受索拉非尼治疗的2/355 例患者(1%)报告静脉血栓栓塞事件。接受阿昔替尼治疗的9/359 例患者(3%)(包括肺栓塞、深静脉血栓、视网膜静脉闭塞、视网膜静脉血栓)和接受索拉非尼治疗的2/355 例患者(1%)报告3/4 级静脉血栓栓塞事件。

致死性肺栓塞见于1/359 例(<1%)接受阿昔替尼治疗的患者,接受索拉非尼治疗的患者无报告。在阿昔替尼临床试验中,有22/715 例患者(3%)报告静脉血栓栓塞事件,其中2 例死亡继发于肺栓塞。

存在这些事件风险或曾有这些事件病史的患者应慎用阿昔替尼。目前尚未在之前6个月内发生静脉血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼。

四、血红蛋白或血细胞比容升高

阿昔替尼治疗过程中可能发生血红蛋白或血细胞比容升高,反映红细胞总量增加(见【不良反应】)。红细胞总量增加可能增加血栓栓塞事件的风险。

应在开始阿昔替尼治疗前并在治疗过程中定期监测血红蛋白或血细胞比容。如果血红蛋白或血细胞比容升高至高于正常水平,应根据常规对患者进行治疗,将血红蛋白或血细胞比容降低至可接受的水平。

五、出血

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的58/359 例患者(16%)和接受索拉非尼治疗的64/355 例患者(18%)报告出血事件。接受阿昔替尼治疗的5/359(1%)例患者和接受索拉非尼治疗的11/355(3%)例患者报告3/4 级出血事件(包括脑出血、咯血、血尿、下消化道出血和黑便)。

接受阿昔替尼治疗的1/359(<1%)例患者(胃出血)和接受索拉非尼治疗的3/355(1%)例患者报告致死性出血。

目前尚未在未经治疗的脑转移患者或近期内出现活动性胃肠道出血患者中研究阿昔替尼,不应在这些患者中使用阿昔替尼。如果出血事件需要药物干预,应暂停阿昔替尼给药。

六、心力衰竭

在一项阿昔替尼治疗RCC 患者的对照临床研究中,6/359 例(2%)接受阿昔替尼治疗的患者和3/355 例接受索拉非尼治疗的患者(1%)报告心力衰竭。2/359 例(1%)接受阿昔替尼治疗的患者和1/355(<1%)例接受索拉非尼治疗的患者报告3/4 级心力衰竭。2/359 例(1%)接受阿昔替尼治疗的患者和1/355 例(<1%)接受索拉非尼治疗的患者报告致死性心力衰竭。

在整个阿昔替尼治疗过程中需监测心力衰竭的体征或症状。可能需要通过永久停用阿昔替尼控制心力衰竭。

七、胃肠穿孔和瘘管形成

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的1/359 例患者(<1%)报告胃肠穿孔,接受索拉非尼治疗的患者未报告胃肠穿孔。在阿昔替尼临床试验中,5/715 例患者(1%)报告胃肠穿孔,包括1 例患者死亡。除胃肠穿孔患者外,还有4/715 例患者(1%)报告形成瘘管。

在阿昔替尼治疗期间,应定期监测胃肠穿孔或瘘管形成的症状 。

八、甲状腺功能不全

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的69/359 例患者(19%)和接受索拉非尼治疗的29/355 例患者(8%)报告甲状腺功能减退。

接受阿昔替尼治疗的4/359 例患者(1%)和接受索拉非尼治疗的4/355 例患者(1%)报告甲状腺功能亢进。在治疗前促甲状腺激素(TSH)<5μU/mL 的患者中,接受阿昔替尼治疗的79/245 例患者(32%)及接受索拉非尼治疗的25/232 例患者(11%)的TSH 升高至10 μU/mL 或10 μU/mL 以上(见【不良反应】)。

在开始阿昔替尼治疗前应监测甲状腺功能,在阿昔替尼治疗期间应定期监测甲状腺功能。应根据常规对甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进进行治疗,以维持甲状腺功能正常状态。

九、伤口愈合并发症

1、尚未开展阿昔替尼对伤口愈合影响的正式研究。

2、应在预定手术前至少24 小时停止阿昔替尼治疗。应根据伤口是否完全愈合的临床判断,决定术后重新开始阿昔替尼治疗的时间。

十、可逆性后部脑白质病综合征

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的1/359 例患者(<1%)报告可逆性后部脑白质病综合征(RPLS),接受索拉非尼治疗的患者未报告RPLS(见【不良反应】)。在阿昔替尼其他临床试验中报告了两例RPLS。

RPLS 是一种神经系统疾病,可能表现为头痛、癫痫发作、昏睡、意识模糊、失明、其他视觉和神经系统紊乱。还可能出现轻度至重度高血压。核磁共振成像是确认RPLS诊断所必需的。出现RPLS 的患者应停用阿昔替尼。曾出现过RPLS 的患者再次给予阿昔替尼治疗的安全性未知。

十一、蛋白尿

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的39/359 例患者(11%)和接受索拉非尼治疗的26/355 例患者(7%)报告蛋白尿。接受阿昔替尼治疗的11/359 例患者(3%)和接受索拉非尼治疗的6/355 例患者(2%)报告3 级蛋白尿(见【不良反应】)。

在开始阿昔替尼治疗前应监测尿蛋白,在阿昔替尼治疗期间应定期监测尿蛋白。出现中度至重度蛋白尿的患者应降低阿昔替尼剂量或暂停使用阿昔替尼。

十二、肝酶升高

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,两个治疗组中分别有22%的患者发生过所有级别的ALT 升高。阿昔替尼治疗组中<1%的患者和索拉非尼治疗组中2%的患者发生3/4 级ALT 升高事件。最常见的肝脏相关不良反应包括ALT、AST 和血胆红素升高(见【不良反应】)。未观察到ALT(>3 倍正常上限[ULN])和胆红素(>2 倍ULN)同时升高。

在一项临床剂量探索研究中,ALT(12 倍ULN)和胆红素(2.3 倍ULN)同时升高被认为是与药物相关的肝毒性,在接受阿昔替尼起始剂量20 mg 每日两次(推荐起始剂量的4 倍)的1 例患者中观察到该毒性。

在开始阿昔替尼治疗前应监测ALT、AST 及胆红素,并在整个治疗期间定期监测这些参数。

十三、肝损害

在阿昔替尼临床研究中,中度肝损害(Child-Pugh B 级)受试者中阿昔替尼的全身暴露量大约比正常肝功能受试者高2 倍。中度肝损害患者(Child-Pugh B 级)接受阿昔替尼治疗时,建议降低剂量。尚未在重度肝损害(Child-Pugh C 级)的患者中研究(见【用法用量】和【药代动力学】),不应在这类患者中使用阿昔替尼 。

十四、妊娠

根据阿昔替尼的作用机制,孕妇服用阿昔替尼可能对胎儿造成致命伤害。目前尚未在妊娠妇女中进行阿昔替尼的充分和对照研究。在小鼠发育毒性研究中,当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时,观察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。

当接受阿昔替尼治疗时,应建议育龄妇女避孕。如果在妊娠期间使用本品,或者如果接受本品的患者怀孕,应告知患者药物对胎儿的潜在危害(见【孕妇及哺乳期妇女用药】) 。

十五、对驾驶和使用机器能力的影响

阿昔替尼对驾驶和使用机器能力的影响很小。应将阿昔替尼治疗过程中患者可能发生的事件例如头晕和/或疲劳告知患者。

特殊人群用药

1、孕妇用药

目前尚无在孕妇中服用阿昔替尼的充分和对照的研究。根据其作用机制,当孕妇服用阿昔替尼时,可能导致对胎儿的伤害。在小鼠发育毒性研究中,当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时,观察到阿昔替尼有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。因此,当拟接受阿昔替尼治疗时,应建议患者避孕。如果本品在妊娠期间使用,或当患者接受本品治疗时怀孕,应告知患者药物对胎儿的潜在危害。

在交配前及第一周妊娠期间,将阿昔替尼灌胃给予雌性小鼠,每日给药两次,在所有试验剂量组(≥15 mg/kg/剂量,是患者以推荐起始剂量给药所得全身暴露量[AUC]的约10 倍)中,观察到着床后损失率升高。

在胚胎-胎仔毒性研究中,妊娠小鼠在脏器形成期间经灌胃接受剂量为0.15、0.5、1.5mg/kg/剂量的阿昔替尼(每日给药两次)。

在1.5mg/kg/剂量组中(该剂量是以推荐起始剂量给予患者所得AUC 的约0.5 倍),当无母体毒性时观察到的胚胎-胎仔毒性包括畸形(腭裂),在≥0.5 mg/kg/剂量组中(以推荐起始剂量给予患者所得AUC 的约0.15 倍),观察到的胚胎-胎仔毒性为骨骼钙化异常。

2、哺乳妇女用药

目前尚不明确阿昔替尼是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄,且哺乳婴儿存在发生阿昔替尼严重不良反应的可能,因此应考虑药物对母体的重要性,决定是否终止哺乳或停用药物 [2] 。

3、儿童用药

尚未在儿童患者中研究阿昔替尼的安全性和有效性。

在阿昔替尼BID 经口给药1 个月或更长时间的未成熟小鼠及犬中观察到骨和牙齿的毒性。在≥15 mg/kg/剂量(约为推荐起始剂量给予患者所得系统暴露量[AUC]的6 倍、15 倍),观察到小鼠和犬的包括生长板增厚的骨骼影响。

在以≥5 mg/kg/剂量(约为推荐起始剂量给予患者所得AUC 的1.5 倍)每日两次给药的小鼠中,观察到生长中的门牙出现异常(包括龋齿、牙齿咬合不正、破损和/或缺失)。尚未在年幼动物中进行有关儿科患者的其他潜在毒性的评估 [2] 。

4、老年用药

在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿昔替尼治疗的123/359例患者(34%)≥65 岁。尽管不能排除某些年长患者的敏感性较高,但在≥65 岁与65 岁以下患者间,总体上未观察到阿昔替尼的安全性和有效性存在差异。

老年患者无需调整剂量(见【用法用量】和【药代动力学】) [2] 。

药物相互作用

体外数据显示阿昔替尼主要经CYP3A4/5 代谢,少量经CYP1A2、CYP2C19 和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A1 代谢。

1、CYP3A4/5 抑制剂

酮康唑是CYP3A4/5 的强效抑制剂,在健康志愿者中以400 mg 每日一次的剂量给药7 天,可使单次口服5mg 阿昔替尼的平均曲线下面积(AUC)升高2 倍,使Cmax升高1.5 倍。

阿昔替尼与强效CYP3A4/5 抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、红霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦及泰利霉素)合用可能升高阿昔替尼血浆浓度。

葡萄柚也可能升高阿昔替尼血浆浓度。建议选择无或有最低程度CYP3A4/5 抑制可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5 抑制剂合用,建议调整阿昔替尼的剂量(见【用法用量】)。

2、CYP3A4/5 诱导剂

利福平是CYP3A4/5 的强效诱导剂,在健康志愿者中以600 mg 每日一次的剂量给药9 天,使单剂量5mg 阿昔替尼的平均AUC 降低79%,使Cmax 降低71%。

阿昔替尼与强效CYP3A4/5 诱导剂(例如利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥及贯叶连翘[也称作圣约翰草])合用可能降低阿昔替尼血浆浓度。

建议选择无或有最低程度CYP3A4/5 诱导可能性的药物合用。如果必须与强效CYP3A4/5 诱导剂合用,建议调整阿昔替尼的剂量(见【用法用量】)。

3、CYP1A2 和CYP2C19 抑制剂

少量阿昔替尼(<10%)经CYP1A2 和CYP2C19 代谢。尚未研究这些同工酶的强效抑制剂对阿昔替尼药代动力学的影响。由于这些同工酶的强效抑制剂可能会增加阿昔替尼血浆浓度,因此应慎用。

4、CYP 和UGT 抑制和诱导的体外研究

体外研究表明阿昔替尼可能抑制CYP1A2。因此,阿昔替尼与CYP1A2 底物合用可能导致CYP1A2 底物(例如茶碱)血浆浓度升高。

体外研究还表明阿昔替尼可能抑制CYP2C8。然而,阿昔替尼与紫杉醇(一种已知的CYP2C8 底物)合用,没有导致晚期癌症患者的紫杉醇血浆浓度升高,表明缺乏临床CYP2C8 抑制。

人肝细胞的体外研究还表明阿昔替尼不诱导CYP1A1、CYP1A2 或CYP3A4/5。

5、P-糖蛋白的体外研究

体外研究表明阿昔替尼抑制P-糖蛋白。然而,预期在治疗血浆浓度下阿昔替尼不会抑制P-糖蛋白。因此预期阿昔替尼联合用药不会增加体内地高辛或其它P-糖蛋白底物的血浆浓度。

药物过量

1、尚无针对阿昔替尼药物过量的治疗。

2、在接受阿昔替尼治疗的RCC 患者的一项对照临床研究中,有1 例患者意外接受20mg 剂量,每日两次持续治疗4 天,出现头晕(1 级)。

3、在一项阿昔替尼临床剂量探索研究中,接受10mg BID 或20mg BID 起始剂量的受试者发生的不良反应包括高血压、与高血压相关的癫痫发作及致死性咯血。

4、在怀疑过量情况下,应停用阿昔替尼,同时给予支持性治疗 [2] 。

药理毒理

1、药理作用

阿昔替尼在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3)。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关。体外试验与小鼠体内模型试验显示阿昔替尼可抑制VEGF 介导的内皮细胞增殖与存活;在荷瘤小鼠模型中,阿昔替尼可抑制肿瘤生长及VEGFR-2 的磷酸化 [2] 。

2、毒理研究

遗传毒性:阿昔替尼Ames 试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性,小鼠骨髓微核试验结果阳性。

3、生殖毒性:

阿昔替尼可能损害人的生殖功能和生育力。在重复给药毒性试验中,小鼠经口给药2 次/天,≥15 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露(AUC)的7倍),或犬经口给药2 次/天,≥1.5 mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的0.1倍),可引起雄性动物睾丸/附睾重量降低、萎缩或退化、生发细胞数量减少、精子减少或异常精子形成,精子密度或计数减少;在≥5 mg/kg/剂量(大鼠与犬分别是人推荐起始剂量时系统暴露的1.5 倍或0.3 倍)下可见雌性小鼠和雌性犬生殖道异常,包括性成熟延迟、黄体数减少或缺失、子宫重量降低和子宫萎缩。

小鼠生育力试验中,雄性小鼠经口给药2 次/天,至少70 天,阿昔替尼50mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的57 倍)对雄性小鼠交配率与生育率未见影响。雌性小鼠经口给药2 次/天,至少15 天,≥15mg/kg/剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露的10 倍)可引起雌性小鼠生育力及胚胎存活率降低。

在胚胎-胎仔毒性研究中,妊娠小鼠在脏器形成期间经口给予阿昔替尼,剂量为0.15、0.5、1.5mg/kg,2 次/天。1.5mg/kg 剂量(约为人推荐起始剂量时系统暴露量的0.5 倍)时可见胚胎-胎仔毒性,包括畸形(腭裂);在≥0.5mg/kg 剂量(约为人体推荐起始剂量的系统暴露量的0.15 倍)时可见骨骼钙化异常 [2] 。

药代动力学

群体药代动力学分析汇总了在健康受试者和癌症患者中完成的17 项试验的数据。采用有一级吸收和滞后时间的双室模型可充分描述阿昔替尼的浓度-时间曲线。

1、吸收和分布:

以5mg 剂量单次口服给药后,中位Tmax 范围为2.5~4.1 小时。根据血浆半衰期,预计在给药后2~3 天内达到稳态。与单次给药相比,阿昔替尼以5mg 每日给药两次,导致药物约1.4 倍蓄积。稳态时,阿昔替尼在1mg~20mg 剂量范围内表现出线性药代动力学。口服5mg 剂量后,阿昔替尼的平均绝对生物利用度为58%。

与空腹过夜服用相比,阿昔替尼与中等脂肪膳食同服,结果导致AUC 下降10%,与高脂肪、高热量膳食一同给药,结果导致AUC 升高19%。阿昔替尼可与食物同服或空腹给药(见【用法用量】)。

阿昔替尼与人血浆蛋白高度结合(>99%),优先与白蛋白结合,与α1-酸性球蛋白的结合率适中。在晚期RCC 患者(n=20)中,在进食状态下每日给予两次5mg 剂量,Cmax 和AUC0-24 的几何平均值(CV%)分别为27.8(79%)ng/mL、265(77%)ng.h/mL。清除率和表观分布容积的几何平均值(CV%)分别为38(80%)L/h、160(105%)L。

2、代谢和排泄:

阿昔替尼的血浆半衰期范围为2.5~6.1 小时。阿昔替尼主要经肝脏CYP3A4/5 代谢,少量经CYP1A2、CYP2C19、UGT1A1 代谢。当阿昔替尼以5mg 放射活性剂量口服给药后,约41%放射活性从粪便中回收,有23%放射活性从尿液中回收。

阿昔替尼原形药物(占给药剂量的12%)是粪便中确认的主要成分;羧酸代谢产物和亚砜代谢产物占尿液中放射活性的绝大多数。在血浆中,N-葡萄糖醛酸代谢产物代表主要放射活性成分(占循环放射活性的50%),阿昔替尼原形药物和亚砜代谢产物各占循环放射活性的20%。

与阿昔替尼相比,亚砜代谢产物和N-葡萄糖醛酸代谢产物作用于VEGFR-2 的体外效价降低400 倍或400 倍以上 [2] 。

特殊人群中药代动力学

1、儿童使用:

尚未在18 岁以下患者中研究阿昔替尼。

2、肝损害:

肝损害对阿昔替尼药代动力学的影响见图4(见【用法用量】和【注意事项】)。

3、肾损害:

在590 例健康志愿者和患者中完成了群体药代动力学分析(根据事先存在的肾功能情况分析),其中包括5 例重度肾损害患者(15 mL/min ≤CLcr <29 mL/min)、64 例中度肾损害(30 mL/min ≤CLcr <59 mL/min)患者和139 例轻度肾损害(60 mL/min≤CLcr <89 mL/min)患者。轻度至重度肾损害对阿昔替尼药代动力学无有意义的影响。仅获得一例终末期肾病患者的数据(见【用法用量】)。

4、其他内在因素:

人群药代动力学分析结果显示,患者年龄、种族、体重、体表面积、UGT1A1 基因型或CYP2C19 基因型对阿昔替尼的清除率无临床相关性影响 [2] 。

完整说明书详见:https://nctr-crs.fda.gov/fdalabel/services/spl/set-ids/8a903e31-936e-4ed7-8a59-59f32374f338/spl-doc?hl=axitinib

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英利达去哪买的到?
英利达去哪买的到?英利达由美国辉瑞公司开发,于2012年在美国获批上市,是一种口服药,作用于血管内皮生长因子受体的激酶靶向药物,临床上用于既往治疗失败的进展期肾细胞癌患者。英利达于2015年4月获中国食药监局(CFDA)批准上市,用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。 患者可以凭处方在国内的药房药店购买,但国内的英利达维原研药,售价较高,因此很多患者购买孟加拉上市的英利达的仿制药。孟加拉已经生产了英利达(阿西替尼)仿制药,且已经获批上市。碧康制药生产的Axinix是阿西替尼在全球的首仿药,患者可以自己出国就医凭处方买药或者是联系海外医疗机构通过直邮的方式购买。医伴旅是一家海外医疗服务公司,据TV购药流程可以咨询医伴旅客服。 英利达是辉瑞研发的另一款肾癌分子靶向药,在肾癌靶向领域辉瑞算是在前列,公司之前推出的索坦目前已广泛应用于临床,也被医生用于多种肿瘤疾病。阿西替尼与索坦类似,也是一款多靶点的TKI靶向药,主要作用的靶点是VEGFR1,2,3, PDGFR,c-KIT,目前已被FDA,EMA(欧洲),澳大利亚,CFDA(中国)等多国批准用于肾细胞癌,特别是化疗和其它靶向药失败的患者。对VEGFR1 2 3的抑制强度,都是大大超越多吉美、索坦、帕唑帕尼的(IC50的数值越低代表抑制的强度越大),说明阿西替尼对血管生成的抑制强度是很大的。
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2020-05-09 09:32
阿西替尼怎么购买?
阿西替尼由辉瑞公司开发在2012年1月被FDA批准上市,阿西替尼是一种新的作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR),包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3高选择性酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制血管内皮细胞生长因子受体,因此阿西替尼被获批为二线治疗晚期肾癌,用于治疗其他系统治疗无效的晚期肾癌患者。 阿西替尼片开始剂量为5mg口服每天2次,可根据个体安全性和耐受性调整剂量,约间隔12小时给予阿西替尼剂量有或无食物,应与一杯水整片吞服。在接受阿西替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿西替尼治疗的145/359例患者(40%)和接受索拉非尼治疗的103/355 例患者(29%)报告高血压。在接受阿西替尼治疗的56/359 例患者(16%)和接受索拉非尼治疗的39/355 例患者(11%)中观察到3/4 级高血压。接受阿西替尼治疗的2/359 例患者报告高血压危象,接受索拉非尼治疗的患者未报告高血压危象。高血压(收缩压>150mmHg,或舒张压>100mmHg)的中位发生时间在开始阿西替尼治疗后1个月内,并且在开始阿西替尼治疗后4天就观察到血压升高。可采用标准抗高血压药物治疗高血压。接受阿西替尼治疗的1/359例患者因高血压停止阿西替尼治疗,接受索拉非尼治疗的患者无因高血压停止治疗。 阿西替尼怎么购买?目前孟加拉版阿西替尼的全球性价比最高的一款。患者购买孟加拉版阿西替尼有以下购买渠道,患者可以自己出国就医凭处方买药,也可以寻找国内的海外医疗服务机构(如:医伴旅)联系海外医疗机构通过直邮的方式购买。
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2020-05-09 10:06
阿西替尼怎么买呢?
阿西替尼由辉瑞公司开发在2012年1月被FDA批准上市,阿西替尼是一种新的作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR),包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3高选择性酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制血管内皮细胞生长因子受体,因此阿西替尼被获批为二线治疗晚期肾癌,用于治疗其他系统治疗无效的晚期肾癌患者;目前孟加拉版阿西替尼的全球性价比最高的一款。患者购买孟加拉版阿西替尼有以下购买渠道,患者可以自己出国就医凭处方买药,也可以寻找国内的海外医疗服务机构(如:医伴旅)联系海外医疗机构通过直邮的方式购买。 阿西替尼片开始剂量为5mg口服每天2次,可根据个体安全性和耐受性调整剂量,约间隔12小时给予阿西替尼剂量有或无食物,应与一杯水整片吞服。在接受阿西替尼治疗的RCC 患者对照临床研究中,接受阿西替尼治疗的145/359例患者(40%)和接受索拉非尼治疗的103/355 例患者(29%)报告高血压。在接受阿西替尼治疗的56/359 例患者(16%)和接受索拉非尼治疗的39/355 例患者(11%)中观察到3/4 级高血压。接受阿西替尼治疗的2/359 例患者报告高血压危象,接受索拉非尼治疗的患者未报告高血压危象。高血压(收缩压>150mmHg,或舒张压>100mmHg)的中位发生时间在开始阿西替尼治疗后1个月内,并且在开始阿西替尼治疗后4天就观察到血压升高。可采用标准抗高血压药物治疗高血压。接受阿西替尼治疗的1/359例患者因高血压停止阿西替尼治疗,接受索拉非尼治疗的患者无因高血压停止治疗。 阿西替尼副作用:血压升高(血糖、血脂升高)、皮疹、口腔溃疡、肌肉痉挛、腹泻、手足疼痛。
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2020-05-28 12:06
阿西替尼去哪买呢?
阿西替尼由美国辉瑞公司开发,于2012年在美国获批上市,是一种口服药,作用于血管内皮生长因子受体的激酶靶向药物,临床上用于既往治疗失败的进展期肾细胞癌患者。阿西替尼于2015年4月获中国食药监局(CFDA)批准上市,用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。 阿西替尼是辉瑞研发的另一款肾癌分子靶向药,在肾癌靶向领域辉瑞算是在前列,公司之前推出的索坦目前已广泛应用于临床,也被医生用于多种肿瘤疾病。阿西替尼与索坦类似,也是一款多靶点的TKI靶向药,主要作用的靶点是VEGFR1,2,3, PDGFR,c-KIT,目前已被FDA,EMA(欧洲),澳大利亚,CFDA(中国)等多国批准用于肾细胞癌,特别是化疗和其它靶向药失败的患者。对VEGFR1 2 3的抑制强度,都是大大超越多吉美、索坦、帕唑帕尼的(IC50的数值越低代表抑制的强度越大),说明阿西替尼对血管生成的抑制强度是很大的。 阿西替尼副作用:血压升高(血糖、血脂升高)、皮疹、口腔溃疡、肌肉痉挛、腹泻、手足疼痛。 患者可以凭处方在国内的药房药店购买,但国内的阿西替尼原研药,售价较高,因此很多患者购买孟加拉上市的阿西替尼的仿制药。孟加拉已经生产了阿西替尼仿制药,且已经获批上市。碧康制药生产的Axinix是阿西替尼在全球的首仿药,患者可以自己出国就医凭处方买药或者是联系海外医疗机构通过直邮的方式购买。医伴旅是一家海外医疗服务公司,购药流程可以咨询医伴旅客服。
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2020-05-28 14:44
阿西替尼如何购买?
阿西替尼于2015年4月已获中国食药监局(CFDA)批准上市,目前孟加拉版阿西替尼的全球性价比最高的一款。患者购买孟加拉版阿西替尼有以下购买渠道,患者可以自己出国就医凭处方买药,也可以寻找国内的海外医疗服务机构(如:医伴旅)联系海外医疗机构通过直邮的方式购买。 阿西替尼由美国辉瑞公司开发,于2012年在美国获批上市,是一种口服药,临床上用于既往治疗失败的进展期肾细胞癌患者。阿西替尼可以抑制酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3)。这些受体与病理性血管生成、肿瘤生长和癌症进展相关;近日,在新英格兰医学杂志上同时发表了两篇文章,报道了PD-L1抗体Avelumab和PD-1抗体Pembrolizumab分别联合阿西替尼,与舒尼替尼单药比较,一线治疗晚期肾癌的III期临床试验。 在Avelumab联合阿西替尼与舒尼替尼单药比较的III期临床结果中,若不考虑PD-L1的表达与否,其中位无进展生存期(PFS)联合给药和单药治疗分别为13.8个月和8.4个月。客观缓解率(ObjectiveResponse Rate,ORR)分别为51.4%和25.7%。而在Pembrolizumab联合阿西替尼与舒尼替尼单药比较的III期临床结果中,其中位无进展生存期(PFS)联合给药和单药治疗分别为15.1个月和11.1个月。客观缓解率(ORR)分别为59.3%和35.7%;试验结果显示,PD-L1和PD-1抗体联合阿西替尼治疗晚期肾癌都要显著优于舒尼替尼单药治疗。
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2020-05-28 14:54
阿西替尼国内该如何购买?
阿西替尼(Axitinib)是美国辉瑞公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),用于进展期肾细胞癌的成人患者,那么,阿西替尼国内该如何购买? 阿西替尼国内的购买渠道:阿西替尼在国内已经上市了,患者可以凭借医生开具的处方在国内的各大医院或者各大药房购买! 说到买药,首先想到的就是价格问题,5mg*28规格的阿西替尼医保后价格5796元。尽管降幅已经很大,但相比仿制药的价格还是较高。 孟加拉有阿西替尼仿制药,且已经获批上市。碧康制药生产的Axinix是阿西替尼在全球的首仿药,孟加拉碧康生产的阿西替尼有两种规格。一种5mg*60片,售价约2500元;一种1mg*80片售价约2000元。 如您有仿制版阿西替尼的需要,可以自己出国购买,对于出国不方便的患者最可靠的途径就是通过国内的正规海外医疗服务机构购买,为您签订保障合同,不经手药品以及药品款项,以直邮的方式邮寄到患者手中,保证100%正品! 阿西替尼是抗肿瘤药,临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌的成人患者,需要在医生指导下用药。 另外,服用阿西替尼最常见不良反应是腹泻、高血压、疲乏、食欲减低、恶心、发音障碍、(手-足)综合征、体重减轻、呕吐、便秘、动脉脉血栓、出血、心力衰竭、胃肠穿孔、甲状腺功能不全、伤口愈合延迟、蛋白尿、肝酶升高、肝损害和胎儿发育等。孕妇及儿童禁用。有严重肝肾功能损害患者慎用。
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2020-06-11 11:06
阿昔替尼如何购买?
阿昔替尼是一款用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者的多靶点小分子抑制剂,2012年1月被FDA批准上市,作为二线治疗晚期肾癌的靶向药。 在临床试验中,纳入经索坦治疗失败后的晚期肾癌患者,结果显示,阿昔替尼组的无疾病进展生存时间明显延长,8.3个月对比5.7个月,疾病进展风险降低了35%,差异达到了统计学意义。两组中位总生存时间类似,20.1个月对比19.2个月,两组差异尚未达到统计学意义。 阿昔替尼的效果令人心动,下面医伴旅来为大家介绍一下阿昔替尼的购买渠道有哪些。 2015年,阿昔替尼获批在中国上市,临床试验显示阿昔替尼的效果优于索拉非尼。目前患者可以凭借医生开具的处方,在正规的医院里购买国内的阿昔替尼。据了解,国内阿西替尼刚上市时5mg/60片价格要20000左右,一般家庭患者都负担不起。为了保证患者能购用上药,国家医疗保障局发文,将阿昔替尼(阿西替尼)纳入医保支付范围,5mg*28规格的阿昔替尼医保后价格5796元。 除了国内的原研药,在孟加拉也已经上市了阿昔替尼的仿制药,价格更低。碧康制药生产的Axinix是阿昔替尼在全球的首仿药,孟加拉碧康生产的阿昔替尼有两种规格。一种5mg*60片,售价约2500元 ;一种1mg*80片售价约2000元 。 价格远低于国内,如果患者方便出国的话,可以自己或家人前往孟加拉的正规药房购买,如果不方便出国的话,也可以通过国内专业的海外医疗咨询服务公司进行购买。
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2020-06-29 10:44
阿昔替尼中国买的到吗?
阿昔替尼由美国辉瑞公司开发,于2012年在美国获批上市,是一种口服药,作用于血管内皮生长因子受体的激酶靶向药物,临床上用于既往治疗失败的进展期肾细胞癌患者。阿昔替尼于2015年4月获中国食药监局(CFDA)批准上市,用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。 阿昔替尼是辉瑞研发的另一款肾癌分子靶向药,在肾癌靶向领域辉瑞算是在前列,公司之前推出的索坦目前已广泛应用于临床,也被医生用于多种肿瘤疾病。阿西替尼与索坦类似,也是一款多靶点的TKI靶向药,主要作用的靶点是VEGFR1,2,3, PDGFR,c-KIT,目前已被FDA,EMA(欧洲),澳大利亚,CFDA(中国)等多国批准用于肾细胞癌,特别是化疗和其它靶向药失败的患者。对VEGFR1 2 3的抑制强度,都是大大超越多吉美、索坦、帕唑帕尼的(IC50的数值越低代表抑制的强度越大),说明阿西替尼对血管生成的抑制强度是很大的。 阿昔替尼中国买的到吗?答案是肯定的,阿昔替尼早已在国内获批上市,患者可以凭处方在国内的药房药店购买。但国内的阿昔替尼为原研药,售价较高,因此很多患者购买孟加拉上市的阿昔替尼的仿制药。孟加拉已经生产了阿昔替尼仿制药,且已经获批上市。碧康制药生产的Axinix是阿西替尼在全球的首仿药,患者可以自己出国就医凭处方买药或者是联系海外医疗机构通过直邮的方式购买。医伴旅是一家海外医疗服务公司,具体购药流程可以咨询医伴旅客服。
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2020-07-17 09:44
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阿昔替尼服用多少起效?
阿昔替尼主要是通过抑制肿瘤细胞的血供,而达到治疗肿瘤的效果。阿昔替尼主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼(Axitix)能够延长患者的生存期,减轻患者痛苦,提高患者的生活质量。因个体差异,每位患者在接受阿昔替尼治疗后其见效时间、治疗效果等是不同的,阿昔替尼服用多少起效、见效的时间等都是由患者的病情阶段及个人体质决定的。
已经帮助1116人
2021-09-02 16:11
服用阿昔替尼多久会有副作用?
阿昔替尼(Inlyta)在临床实验中出现的副作用包括有:高血压/动脉血栓栓塞事件/静脉血栓栓塞事件/出血/心力衰竭/胃肠穿孔和瘘管形成/甲状腺功能不全/伤口愈合并发症/蛋白尿/肝酶升高/肝损害/胎儿发育等等。因个体差异,每位患者在接受阿昔替尼治疗后产生的副作用、副作用产生时间、副作用的程度等是不同的,服用阿昔替尼多久会有副作用主要是由患者的病情阶段及个人体质决定的。
已经帮助1544人
2021-09-02 16:21
阿昔替尼的副作用手足疼痛多长时间消失?
阿昔替尼吃到一定时间,就会手和脚痛,关节处发红(手指二节与三节肿胀疼痛,后起硬皮,曲屈困难),足跟起硬皮并疼痛。用百多邦预防发炎,用百多邦还解决不了时,就在里面加头孢拉定胶囊的粉进去,一起涂在伤口,一般可以解决。
已经帮助2377人
2021-10-28 17:20
阿昔替尼片的用法用量是怎样的?
阿昔替尼片用法用量开始剂量为5mg口服每天2次。阿昔替尼说明书可根据个体安全性和耐受性调整剂量。约间隔12小时给予阿昔替尼剂量有或无食物。阿昔替尼应与一杯水整片吞服。如需要强CYP3A4/5抑制剂,阿昔替尼减低剂量约半量。对中度肝受损患者,阿昔替尼价格减低开始剂量约半量。
已经帮助1470人
2021-10-28 17:20
服用阿昔替尼5年,副作用大,可以停药吗?
阿昔替尼估计有耐药了,从治疗角度讲,可以选pd1抑制剂试试看。患者在接受阿昔替尼治疗期间要严格按照医生的诊疗建议用药,不可擅自增加或减少阿昔替尼药物剂量,增加或减少阿昔替尼药物剂量不会使病情迅速好转,反而会导致副作用的发生。患者若在接受阿昔替尼治疗期间产生严重副作用,一定要及时到医院接受做详细检查,医生会根据其病情阶段进行对症治疗。
已经帮助1342人
2021-11-18 17:50
肾癌肺转移,阿昔替尼片一日两粒,有副作用可以停药吗?
副作用大可以停药观察,可以停一周看看,如果肝功能基本正常,肾功能指标高一些,也还可以。血红蛋白高要注意复查。治疗期间要严格按照医生的诊疗建议用药,不可擅自增加或减少阿昔替尼药物剂量,增加或减少阿昔替尼)药物剂量不会使病情迅速好转,反而会导致副作用的发生。
已经帮助1938人
2021-11-18 17:54
阿昔替尼吃多久一个疗程?
阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药,每日两次给药的时间间隔约为12小时。应用一杯水送服。本品推荐的起始口服剂量为5mg(每日两次)。只要观察到了临床获益,就应继续阿昔替尼治疗,或直至发生不能接受的毒性。服用阿昔替尼没有疗程一说,一般在耐药之前都是需要持续用药的。
已经帮助2590人
2021-12-15 09:19
阿昔替尼可以空腹服用吗?
阿昔替尼建议在医生的指导下服用,一般是每日口服2次,起始剂量为5mg,但患者可以根据自己身体的具体情况来调整剂量。阿昔替尼可以和食物一起服用,也可以空腹服用,但是,一定要记住,2次服药时间间隔必须在12小时。只要观察到了临床获益,就应继续阿昔替尼治疗,或直至发生不能接受的毒性。
已经帮助1862人
2021-12-15 09:32
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