普拉替尼(Pralsetinib)

通用名称：Pralsetinib

商品名称：Gavreto、普吉华

英文名称：Pralsetinib

中文名称：普拉替尼

全部名称：普拉替尼、普吉华、Gavreto、Pralsetinib

适应症

1、转移性RET融合阳性非小细胞肺癌

经FDA批准的检测，普拉替尼(Pralsetinib)适用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)成人患者。

2、RET融合阳性甲状腺癌

普拉替尼(Pralsetinib)适用于治疗12岁及以上的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者，这些患者需要全身治疗，且为放射性碘难治性(如果放射性碘合适)。

剂型和规格

胶囊:100 毫克，淡蓝色，不透明，硬质羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊，胶囊壳体上印有 "BLU-667 "字样，胶囊壳盖上印有 "100 毫克 "字样。

用法用量

1、患者选择

根据RET基因融合的存在情况选择接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者。

目前尚无FDA批准的检测RET基因融合(甲状腺癌)的检测方法。

2、建议用量

普拉替尼(Pralsetinib)的推荐剂量为每天一次空腹口服400毫克(服用普拉替尼(Pralsetinib)前至少2小时、服用后至少1小时不进食)。继续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果遗漏了某一剂量的普拉替尼(Pralsetinib)，可在当天尽早服用。第二天恢复普拉替尼(Pralsetinib)的常规每日给药计划。

如果在普拉替尼(Pralsetinib)后出现呕吐，请勿再服用一剂，但应按照计划继续服用下一剂。

3、不良反应剂量调整

下表分别列出了不良反应的推荐剂量减少量和剂量调整量。

表:针对不良反应的普拉替尼(Pralsetinib)推荐剂量减少量

对于无法耐受每日一次口服100毫克的患者，永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。

下表提供了不良反应的推荐剂量调整。

表:普拉替尼(Pralsetinib)不良反应的推荐剂量调整

*不良反应按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE)第4.03版分级。

4、与YP3A和/或P-糖蛋白(P-gp)抑制剂一起使用的剂量调整

避免与下列药物同时服用普拉替尼(Pralsetinib):

a.强效CYP3A抑制剂

b.中度CYP3A抑制剂

c.P-gp抑制剂

d.联合P-gp和强效CYP3A抑制剂

e.联合P-gp和中度CYP3A抑制剂

如果无法避免与上述任何一种抑制剂合用，请按照下表的建议减少普拉替尼(Pralsetinib)的当前剂量。在停用抑制剂3至5个消除半衰期后，按开始使用抑制剂前的剂量恢复服用普拉替尼(Pralsetinib)。

表:与CYP3A和/或P-gp抑制剂联合用药时普拉替尼(Pralsetinib)的推荐剂量调整

5、与CYP3A诱导剂一起使用的剂量调整

避免与下列药物同时服用普拉替尼(Pralsetinib):

a.强CYP3A诱导剂

b.中度CYP3A诱导剂

如果无法避免与上述任何诱导剂联合用药，则从普拉替尼(Pralsetinib)与诱导剂联合用药的第7天开始，按照下表中的建议增加普拉替尼(Pralsetinib)的起始剂量。在终止诱导剂至少14天后，按开始使用诱导剂前的剂量恢复普拉替尼(Pralsetinib)。

表:与CYP3A诱导剂联合用药时普拉替尼(Pralsetinib)的推荐剂量调整

不良反应

1、间质性肺病/肺炎

2、高血压

3、肝毒性

4、出血事件

5、肿瘤溶解综合征

6、伤口愈合受损的风险

7、胚胎-胚儿毒性

注意事项

1、间质性肺病/肺炎

在接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者中可能发生严重的、危及生命的和致命的间质性肺病(ILD) /肺炎。12%接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者发生肺炎，其中3.3%为3-4级，0.2%为致死性反应。

监测是否有指示ILD/肺炎的肺部症状。对于出现急性或恶化的呼吸系统症状(可能提示ILD症(如呼吸困难、咳嗽和发热))的任何患者，停用普拉替尼(Pralsetinib)并立即进行ILD调查。根据确认的ILD病的严重程度，停用、减少剂量或永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。

2、高血压

35%的患者发生高血压，其中3级高血压占18%。总体上，8%的人因高血压而中断给药，4.8%的人因高血压而减少给药。治疗引发的高血压最常用抗高血压药物治疗。

高血压未得到控制的患者请勿开始使用普拉替尼(Pralsetinib)。在开始使用普拉替尼(Pralsetinib)之前，先优化血压。一周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示监测血压。根据情况启动或调整抗高血压治疗。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。

3、肝毒性

1.5%接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者发生了严重的肝脏不良反应。49%的患者出现AST升高，其中3级或4级患者占7%，ALT升高的患者占37%，其中3级或4级患者占4.8%。AST增加的中位首次发病时间为15天(范围:5天至2.5年)，ALT增加的中位首次发病时间为24天(范围:7天至3.7年)。

在开始普拉替尼(Pralsetinib)治疗前监测AST和ALT，在前3个月内每2周监测一次，之后每月监测一次，并根据临床指示进行监测。根据严重程度停用、减少剂量或永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。

4、出血事件

使用普拉替尼(Pralsetinib)可发生严重(包括致命)出血事件。4.1%接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的患者发生≥ 3级出血事件，包括1例致命性出血事件。

严重或危及生命的出血患者永久停用普拉替尼(Pralsetinib)。

5、肿瘤溶解综合征

接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的甲状腺髓样癌患者中曾报告有肿瘤溶解综合征(TLS)病例。如果患者肿瘤生长迅速、肿瘤负荷高、肾功能不全或脱水，则可能存在TLS风险。

密切监测有风险的患者，考虑适当的预防措施(包括水化)，并按照临床指示进行治疗。

6、伤口愈合受损的风险

接受抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号通路药物治疗的患者可能会出现伤口愈合受损。因此，普拉替尼(Pralsetinib)可能会对伤口愈合产生不利影响。

择期手术前，停用普拉替尼(Pralsetinib)至少5天。大手术后至少2周内不要给药，直至伤口完全愈合。在伤口愈合并发症消退后恢复普拉替尼(Pralsetinib)治疗的安全性尚未确定。

7、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果及其作用机制，向孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间，妊娠动物口服普拉塞替尼导致母体暴露量低于人类暴露量时的畸形和胚胎致死性，临床剂量为400毫克，每日一次。

告知孕妇胎儿的潜在风险。建议具有生育能力的女性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和最后一次用药后的2周内，采取有效的非激素避孕措施。建议有生殖潜力女性伴侣的男性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和最后一次用药后的1周内采取有效的避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究的结果及其作用机制，向孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用普拉替尼(Pralsetinib)的可用数据来告知药物相关风险。在器官发生期间，妊娠动物口服普拉替尼(Pralsetinib)导致母体暴露量低于每日一次400毫克临床剂量的人类暴露量时出现畸形和胚胎致死。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

目前尚无数据表明母乳中存在普拉替尼(Pralsetinib)或其代谢产物或其对母乳喂养的儿童或产奶量的影响。由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议女性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和末次给药后1周内不要进行母乳喂养。

3、具有生殖潜力的男性和女性

根据动物试验的数据，在导致暴露量低于每日400毫克临床剂量的人体暴露量的剂量下，普拉替尼(Pralsetinib)可导致胚胎致死和畸形。

在开始使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗之前，验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

对孕妇给予普拉替尼(Pralsetinib)可能会对胎儿造成伤害。

告知有生殖潜力的女性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和末次给药后2周内使用有效的非激素避孕方法。普拉替尼(Pralsetinib)可能导致激素避孕药无效。

建议有生殖潜力的女性伴侣的男性在使用普拉替尼(Pralsetinib)治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效避孕方法。

普拉替尼(Pralsetinib)可能会损害男性生育力。

4、儿童用药

12岁及以上儿童RET融合阳性甲状腺癌患者接受普拉替尼(Pralsetinib)治疗的安全性和有效性已经确定。一项在成人中进行的充分且对照良好的普拉替尼(Pralsetinib)研究的证据支持在该年龄组中使用普拉替尼(Pralsetinib)，该研究具有额外的人群药代动力学数据，表明年龄和体重对普拉替尼(Pralsetinib)没有影响。

对普拉替尼(Pralsetinib)药代动力学具有临床意义的影响，预计12岁及12岁以上的成人和儿童患者之间的普拉替尼(Pralsetinib)暴露量相似，且成人和儿童患者中RET融合阳性甲状腺癌的病程充分相似，因此可以将成人数据外推至儿童患者。

在RET融合阳性非小细胞肺癌的儿童患者或12岁以下RET融合阳性甲状腺癌的儿童患者中，尚未确定普拉替尼(Pralsetinib)的安全性和有效性。

5、老年用药

接受每日一次400毫克普拉替尼(Pralsetinib)推荐剂量治疗的540例ARROW患者中，31%为65岁及以上，7%为75岁及以上。

在65岁或以上的患者与较年轻的患者之间，未观察到药代动力学(PK)、安全性或有效性的总体差异。

6、肝功能损害

对于轻度(总胆红素≤ ULN和AST > ULN或总胆红素> 1至1.5 × ULN和任何AST)、中度(总胆红素> 1.5至3 × ULN和任何AST)或重度(总胆红素> 3 × ULN和任何AST)肝功能损害的患者，无需调整剂量。

药物相互作用

1、其他药物对GAVRETO的影响

1)强效或中度CYP3A和/或P-gp抑制剂

与强或中度CYP3A抑制剂和/或P-gp抑制剂联合用药会增加普拉替尼(Pralsetinib)的暴露量，这可能会增加与普拉替尼(Pralsetinib)相关的不良反应的风险。避免将普拉替尼(Pralsetinib)与强效或中度CYP3A和/或P-gp抑制剂联合用药。如果无法避免与上述任何抑制剂联合用药，则应减少普拉替尼(Pralsetinib)剂量。

2)强或中度CYP3A诱导剂

与强效CYP3A诱导剂联合使用会降低普拉替尼(Pralsetinib)暴露量，这可能会降低普拉替尼(Pralsetinib)的疗效。避免将普拉替尼(Pralsetinib)与强或中度CYP3A诱导剂联用。如果无法避免普拉替尼(Pralsetinib)与强或中度CYP3A诱导剂联合给药，则增加普拉替尼(Pralsetinib)剂量。

成分

有效成分:Pralsetinib

非活性成分:柠檬酸、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、硬脂酸镁、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉和碳酸氢钠。

胶囊外壳:FD&C蓝1号(FCF亮蓝)、羟丙甲纤维素和二氧化钛。

白色油墨:丁醇、无水乙醇、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯化水、虫胶、浓氨水和二氧化钛。

性状

胶囊剂

贮存方法

储存温度:20°C至25°C；允许在15°C至30°C范围内波动[参见USP控制的室温]。防潮。

生产厂家

基因泰克