难治性转移性结直肠癌的真实世界治疗模式和结果

治疗转移性结直肠癌（mCRC）的标准疗法是提供细胞毒性药物组合，包括氟嘧啶（通常为5-FU），奥沙利铂和伊立替康。添加靶向药物，包括血管内皮生长因子（VEGF）或表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物可以进一步改善临床结果。在第二次疾病进展（PD2）后，许多患者的体力状态可能仍然较优并渴望接受进一步治疗。有效治疗方案较少，瑞格非尼和trifluridine/tipiracil（TAS-102）直到最近才开始应用。本研究的主要目的是评估PD2后患者的总生存期（OS）并分析潜在的预后因素。次要目的是比较在类似情况下符合临床试验条件患者的活性治疗和结果。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可干扰参与肿瘤细胞增殖和存活的多种信号通路。

患者人口统计学

共纳入176名患者（106名男性和70名女性），中位年龄为62岁（范围32-81）岁，中位随访时间为6.6（范围，0.4-37.2）个月。PD2后，大多数（76.7％）患者的ECOG体力状态评分仍为0-1。大多数（83.5％）患者有多处转移；肝脏（71％）和肺（67.6％）是最常见的转移部位。

所有患者均接受过5-FU或卡培他滨治疗；99.4％接受过伊立替康，98.3％接受过奥沙利铂治疗。36.9％和68.2％的患者分别接受一线和二线抗EGFR和抗VEGF治疗。在已知K-RAS野生型的96名患者中，66.7％既往接受过抗EGFR治疗。从PD2到开始三线活性治疗（n=72，不包括姑息治疗）的中位时间为3.9周（四分位数间距：2.0-7.1周）。

整个队列PD2后活性治疗与姑息治疗的治疗结果

对于整个队列，自PD2开始计算的中位OS为6.7个月（95％CI：5.9-7.5）。6个月生存率和1年生存率分别为56.6％和27.5％。72名患者（40.9％）接受了三线治疗：瑞格非尼（n=22），TAS-102（n=6），抗EGFR单克隆抗体化疗（n=12），化疗-VEGF单克隆抗体（n=28）或其他临床试验方案（n=4）。

其余104名患者（59.1％）接受姑息治疗，没有接受三线治疗，原因包括：个人偏好（41.3％），金融（14.4％），身体状况差（11.5％）和先前治疗毒性（3.8％）；13.5％的人没有给出理由。接受三线治疗的患者中位OS（从PD2到死亡之日）显著长于仅接受姑息治疗的患者：中位OS分别为11.7（8.2-15.1）个月和5.5（3.2-5.7）个月（P<0.001）。多变量分析还证实，与姑息治疗相比，三线及以上（3L+）活性治疗是对生存期的预后因素（HR=0.41,95％CI：0.28-0.61，P<0.001）。接受三线治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）为3.7（3.2-4.3）个月。

三线及以上活性治疗的患者：结果和预后因素

在对接受活性三线及以上治疗的患者进行的单变量分析中，与OS相关的重要因素包括ECOG体力状态，K-RAS和N-RAS突变，从诊断出转移到PD2的时间和三线及以上治疗（是或否接受）。多变量分析显示，从诊断出转移到PD2的时间（HR=0.36,95％Cl：0.19-0.70;P=0.002）、三线及以上治疗（HR=0.41,95％Cl：0.22-0.75;P=0.004）是预测OS的独立因素。在单变量分析中，与PFS相关的重要因素包括ECOG体力状态，从初始诊断到转移的时间以及从诊断出转移到PD2的时间。而ECOG体力状态为预测PFS的唯一重要因素（HR=2.45,95％CI：1.00-5.93;P=0.047）。

在接受各种治疗方案的患者中，接受化疗加抗VEGF治疗的患者中位OS最佳（11.7个月），其后依次是化疗加抗EGFR治疗（8.1个月），瑞格非尼（5.7个月）和TAS-102（5.4个月）。

多变量分析也显示，与TAS-102相比，化疗加抗VEGF治疗对生存有显著预测作用（HR=4.33,95％CI：1.51-12.43;P=0.006），但与化疗加抗EGFR治疗（P=0.28）或瑞格非尼（P=0.07）相比无显著差异。

在PFS的预测因素中观察到类似的趋势：与瑞格非尼相比，化疗加抗VEGF治疗对PFS具有显著预测作用（HR=2.26,95％CI：1.24-4.10;P=0.008），但与化疗加抗EGFR治疗（P=0.58）或TAS-102（P=0.46）相比无显著差异。

治疗模式与接受活性治疗的条件

研究人员还分析了常规mCRC临床试验入排标准和真实世界治疗模式的治疗条件之间的关系。62％的患者（176名中的109名）被认为符合接受活性治疗的条件，其余38％的患者不符合，主要原因是：ECOG体力状态>1（23.3％），乙肝携带者（5.1％）和血红蛋白<9 g/dL（5.1％）。值得注意的是，50％符合条件的患者接受了姑息治疗，而25％的不符合条件患者接受了活性治疗。

符合参加试验条件的患者的OS长于不符合参加试验条件的患者（8.3对5.6个月，P<0.001）。分析结果还显示，符合临床试验条件的患者、不符合参加试验条件的患者接受活性三线及以上治疗OS长于只接受姑息治疗（符合条件：12.1 vs 6.4个月，P<0.001;不符合条件：8.2 vs 4.4个月，P=0.002）。

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