FDA批准纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)用于治疗既往未接受治疗的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型不可切除或转移性结直肠癌患者

2025年4月8日，百时美施贵宝宣布美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)作为成人及儿科患者（12岁及以上）不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）的一线治疗。

“对于既往未接受治疗的MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者，存在对额外治疗选择（如双免疫治疗方案）的未满足需求，这是一种侵袭性癌症，治疗尤为困难，”CheckMate-8HW研究者、南加州大学诺里斯综合癌症中心研究项目副主任兼胃肠道肿瘤项目主任Heinz-Josef Lenz医学博士表示。“CheckMate-8HW中的有意义结果凸显了以纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合方案启动治疗可能带来显著的生存获益。这一批准有可能重新定义这种结直肠癌患者的传统治疗方法。”

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)方案是首个在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中，与纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗和化疗相比均显示出显著疗效获益的双免疫检查点抑制剂联合方案。

“这一批准标志着我们在胃肠道领域第九个基于纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗的适应症。我们正在见证双免疫治疗在治疗胃肠道癌症方面的变革潜力，”百时美施贵宝肿瘤商业化高级副总裁Wendy Short Bartie表示。“MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者面临高度未满足的需求，纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)是一线治疗的重要新方法。这一里程碑可以带来希望，也彰显了我们继续为更多患者提供新治疗选择的承诺。”

“结直肠癌是美国男性和女性中第三大最常见诊断癌症，也是第二大癌症相关死亡原因，令人担忧的趋势显示，50岁以下人群的发病率正在增加，”全球结肠癌协会主席Nicole Sheahan表示，“尽管结直肠癌普遍存在，但仍存在高度未满足的需求，凸显了额外治疗选择的紧迫性。我们对FDA的这一批准感到非常兴奋，因为纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者提供了一种令人振奋的新一线治疗方法。”

纳武利尤单抗(Nivolumab)作为单药，或与伊匹木单抗(Yervoy)联合，此前已获得加速批准，用于治疗在接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR结直肠癌成人及儿科患者（12岁及以上）。今日的FDA决定将这一二线适应症转为纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的完全批准，并基于CheckMate-8HW试验将纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)的适应症扩展至一线治疗。

适应症

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(伊匹木单抗(Yervoy))，适用于治疗成人及12岁及以上儿科患者不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）。

纳武利尤单抗(Nivolumab)作为单药，适用于治疗在接受氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的成人及12岁及以上儿科患者不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）。

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(伊匹木单抗(Yervoy))，适用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的成人肝细胞癌（HCC）患者。该适应症基于客观缓解率和缓解持续时间获得加速批准。该适应症的持续批准可能取决于确证性试验中对临床获益的验证和描述。

纳武利尤单抗(Nivolumab)适用于治疗既往接受过氟尿嘧啶和铂类化疗的成人不可切除晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。

纳武利尤单抗(Nivolumab)适用于接受过新辅助放化疗（CRT）后仍有残留病理疾病的完全切除食管癌或胃食管交界处癌成人患者的辅助治疗。

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合含氟尿嘧啶和铂类的化疗，适用于成人不可切除晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗。

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(伊匹木单抗(Yervoy))，适用于成人不可切除晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗。

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合含氟尿嘧啶和铂类的化疗，适用于成人晚期或转移性胃癌、胃食管交界处癌和食管腺癌的治疗。

不良反应

1、常见不良反应

在CheckMate-8HW中，≥20%接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的患者报告的最常见不良反应为疲劳、腹泻、腹痛、瘙痒和肌肉骨骼疼痛。在CheckMate-8HW中，≥20%接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者最常见不良反应为疲劳、腹泻、瘙痒、腹痛、肌肉骨骼疼痛和恶心。

在CheckMate-040中，≥20%接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)治疗的患者（n=49）最常见不良反应为皮疹（53%）、瘙痒（53%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、腹泻（39%）、咳嗽（37%）、食欲减退（35%）、疲劳（27%）、发热（27%）、腹痛（22%）、头痛（22%）、恶心（20%）、头晕（20%）、甲状腺功能减退（20%）和体重下降（20%）。

2、严重不良反应

在CheckMate-8HW中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的患者中39%发生了严重不良反应。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的患者中，>1%报告的最常见严重不良反应为肠梗阻（2.3%）、急性肾损伤（1.7%）、COVID-19（1.7%）、腹痛（1.4%）、腹泻（1.4%）、肠梗阻（1.4%）、不全性肠梗阻（1.4%）、肺栓塞（1.4%）、肾上腺功能不全（1.1%）和肺炎（1.1%）。接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的3名（0.9%）患者发生致命性不良反应；包括肺炎（n=2）和重症肌无力。

在CheckMate-8HW中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中46%发生了严重不良反应。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中，≥1%报告的最常见严重不良反应为肾上腺功能不全（2.8%）、垂体炎（2.8%）、腹泻（2.0%）、腹痛（2.0%）、小肠梗阻（2.0%）、肺炎（1.7%）、急性肾损伤（1.4%）、免疫介导性小肠结肠炎（1.4%）、肺炎（1.4%）、结肠炎（1.1%）、大肠梗阻（1.1%）和尿路感染（1.1%）。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗的患者中，>1%报告的最常见严重不良反应为肠梗阻（2.3%）、急性肾损伤（1.7%）、COVID-19（1.7%）、腹痛（1.4%）、腹泻（1.4%）、肠梗阻（1.4%）、不全性肠梗阻（1.4%）、肺栓塞（1.4%）、肾上腺功能不全（1.1%）和肺炎（1.1%）。接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的2名（0.6%）患者发生致命性不良反应；包括心肌炎和肺炎（各1例）。

在CheckMate-040中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)治疗的患者中59%发生了严重不良反应（n=49）。≥4%报告的严重不良反应为发热、腹泻、贫血、AST升高、肾上腺功能不全、腹水、食管静脉曲张出血、低钠血症、血胆红素升高和肺炎。

（1）严重和致命的免疫介导不良反应

免疫介导不良反应可能在任何器官系统或组织中发生，且可能严重或致命。虽然免疫介导不良反应通常在治疗期间表现，但也可能在停用纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗(Yervoy)后发生。早期识别和管理对于确保纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)的安全使用至关重要。监测可能为潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。在基线时及纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗期间定期、以及在每次伊匹木单抗(Yervoy)给药前评估临床生化指标，包括肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能。在怀疑免疫介导不良反应的情况下，启动适当的检查以排除替代病因，包括感染。及时进行医疗管理，包括酌情进行专科会诊。

根据严重程度暂停或永久停用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)。一般如果需要中断或停用纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗(Yervoy)，应给予全身性皮质类固醇治疗（1至2mg/kg/天泼尼松或等效药物），直至改善至1级或以下。在改善至1级或以下后，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于免疫介导不良反应经皮质类固醇治疗未控制的患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。

其他免疫介导不良反应：在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药或纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗(Yervoy)治疗的患者中发生率<1%（除非另有说明），或在使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体时报告。其中一些不良反应已报告严重或致命病例：心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、吉兰-巴雷综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病；眼部：葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性可发生；胃肠道：胰腺炎（包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高）、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多肌炎、横纹肌溶解及相关后遗症包括肾衰竭、关节炎、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退；其他（血液/免疫）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。

除上述免疫介导不良反应外，在伊匹木单抗(Yervoy)单药或联合纳武利尤单抗(Nivolumab)的临床试验中，以下临床显著的免疫介导不良反应（部分为致命性）在<1%的患者中发生（除非另有说明）：神经系统：自身免疫性神经病（2%）、肌无力综合征/重症肌无力、运动功能障碍；心血管：血管病、颞动脉炎；眼部：睑缘炎、巩膜外层炎、眼眶肌炎、巩膜炎；胃肠道：胰腺炎（1.3%）；其他（血液/免疫）：结膜炎、血细胞减少（2.5%）、嗜酸性粒细胞增多（2.1%）、多形性红斑、超敏性血管炎、神经感觉性听力减退、银屑病。

一些眼部IMAR病例可能与视网膜脱离相关。可能发生不同程度的视力损害，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导不良反应同时发生，考虑Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，该综合征已在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)的患者中观察到，可能需要全身性皮质类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

以上列出的免疫介导不良反应未包括所有可能的严重和致命性免疫介导不良反应。

（2）输注相关反应

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)可引起严重输注相关反应。对于发生严重（3级）或危及生命（4级）输注相关反应的患者，停用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)。对于发生轻度（1级）或中度（2级）输注相关反应的患者，中断或减慢输注速度。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗作为60分钟输注的患者中，输注相关反应发生于6.4%（127/1994）的患者。在另一项患者接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗作为60分钟输注或30分钟输注的试验中，输注相关反应分别发生于2.2%（8/368）和2.7%（10/369）的患者。此外，分别有0.5%（2/368）和1.4%（5/369）的患者在输注后48小时内经历导致剂量延迟、永久停用或暂停纳武利尤单抗(Nivolumab)的不良反应。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗(Yervoy)3mg/kg每3周一次的HCC患者中，输注相关反应发生于8%（4/49）的患者。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)3mg/kg联合伊匹木单抗(Yervoy)1mg/kg每3周一次的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中，输注相关反应发生于4.2%（5/119）的患者。

（3）异基因造血干细胞移植并发症

在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）前或后接受纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗(Yervoy)治疗的患者中，可能发生致命性和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性GVHD、慢性GVHD、减低强度预处理后肝静脉闭塞病（VOD），以及需要类固醇的发热综合征（未确定感染原因）。尽管在纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗(Yervoy)与异基因HSCT之间有间隔治疗，这些并发症仍可能发生。

密切随访患者移植相关并发症的证据并及时干预。在异基因HSCT之前或之后，考虑使用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)治疗的获益与风险。

（4）胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)在给予孕妇时可能导致胎儿伤害。伊匹木单抗(Yervoy)的影响在妊娠中晚期可能更大。告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗(Yervoy)治疗期间以及末次给药后至少5个月内使用有效避孕措施。

（5）多发性骨髓瘤患者中纳武利尤单抗(Nivolumab)加入沙利度胺类似物和地塞米松后死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的随机临床试验中，将纳武利尤单抗(Nivolumab)加入沙利度胺类似物加地塞米松导致死亡率增加。不推荐在对照临床试验之外，对多发性骨髓瘤患者使用PD-1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物加地塞米松治疗。

特殊人群

哺乳

尚无关于纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗(Yervoy)存在于人乳中、对母乳喂养儿童的影响或对泌乳影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，女性在治疗期间及末次给药后5个月内不要母乳喂养。