FDA批准利妥昔单抗(Rituximab)首个用于治疗中重度类风湿关节炎的靶向B细胞疗法

2006年2月28日，Genentech,Inc.与Biogen Idec,Inc.宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）经优先审评后，已批准治疗性抗体利妥昔单抗(Rituximab)与甲氨蝶呤（MTX）联合使用，用于减轻对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂治疗应答不足的成人中重度活动性类风湿关节炎（RA）患者的体征和症状。利妥昔单抗(Rituximab)是首个选择性靶向被称为CD20阳性B细胞的免疫细胞的RA治疗药物。通过这一独特作用机制，利妥昔单抗(Rituximab)可能影响B细胞被认为参与RA发生和发展的多条途径。“FDA批准利妥昔单抗(Rituximab)用于RA，为对TNF拮抗剂治疗应答不充分的患者提供了一种重要的新治疗途径，”纽约特殊外科医院风湿病科内科主任、医学教授兼内科主任Stephen Paget医学博士说。“在临床试验中，利妥昔单抗(Rituximab)在这一难以治疗的患者人群中，单疗程即显示出关节疼痛、炎症和身体功能的显著改善。”

利妥昔单抗(Rituximab)治疗RA的临床研究结果

FDA对利妥昔单抗(Rituximab)用于RA的批准决定基于三项随机、双盲、安慰剂对照研究的数据，这些研究纳入活动性RA患者。名为REFLEX的关键III期试验结果显示，与接受安慰剂加MTX的患者相比，接受单疗程两次利妥昔单抗(Rituximab)输注（第1天和第15天各1000mg）并联合稳定剂量MTX的患者中，达到美国风湿病学会（ACR）20、50和70应答率的比例显著更高。该研究纳入的活动性RA患者对既往一种或多种TNF拮抗剂治疗应答不足或不耐受，并且正在接受MTX治疗。

在REFLEX中，利妥昔单抗(Rituximab)最常报告的不良事件主要与输注相关。接受利妥昔单抗(Rituximab)和MTX的患者中，严重不良事件发生率为7%，而接受安慰剂和MTX的患者为10%。急性输注反应中不到1%为严重反应。严重感染发生率在利妥昔单抗(Rituximab)治疗患者中为2%，在安慰剂治疗患者中为1%。两家公司致力于监测利妥昔单抗(Rituximab)的长期安全性。

Genentech开发高级副总裁兼首席医疗官Hal Barron医学博士说：“FDA批准利妥昔单抗(Rituximab)用于RA，标志着我们不断推进对B细胞介导自身免疫性疾病理解的努力中的一个重要里程碑，这一里程碑，加上利妥昔单抗(Rituximab)在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的新增适应症，进一步确立了这两家公司在新型B细胞研究前沿的地位。”

“今天标志着BiogenIdec和Genentech致力于为具有重大未满足医疗需求的患者提供首创、创新疗法的一个重要里程碑，”Biogen Idec开发执行副总裁Burt Adelman医学博士说。

作用机制

利妥昔单抗(Rituximab)是一种治疗性抗体，可靶向并选择性清除CD20阳性B细胞，而不靶向干细胞或现有浆细胞。在RA患者中，利妥昔单抗(Rituximab)与MTX联合使用，以两次1000mg静脉输注给药，间隔两周。建议在每次输注前30分钟静脉给予类固醇甲泼尼龙100mg。

除RA外，利妥昔单抗(Rituximab)正在其他具有重大未满足医疗需求的自身免疫性疾病中研究，包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症和ANCA相关性血管炎。

不良反应

在RA患者中观察到的不良事件类型与非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中观察到的不良事件相似。在临床试验中，接受利妥昔单抗(Rituximab)治疗RA的患者最常见的不良事件是输注反应和感染。在临床试验中，接受利妥昔单抗(Rituximab)治疗的患者平均免疫球蛋白水平未观察到显著变化。在24周治疗期间，接受利妥昔单抗(Rituximab)治疗的患者中，血液系统恶性肿瘤、脱髓鞘事件或机会性感染（包括结核病）风险未增加。尽管5%接受利妥昔单抗(Rituximab)治疗的患者产生了人抗嵌合抗体（HACA），但这与临床应答丧失或额外安全性观察无关。

大多数患者在首次利妥昔单抗(Rituximab)输注时会经历输注相关症状。这些症状包括但不限于：流感样疾病、发热、寒战/僵直、恶心、荨麻疹、头痛、支气管痉挛、血管性水肿、低血压和缺氧。这些症状严重程度不一，并且通常经医学干预后可逆转。

在接受利妥昔单抗(Rituximab)治疗的患者中报告过严重输注反应，其中NHL患者中有一些致命结局。这些严重反应通常发生在首次输注期间。最严重的表现和后果包括肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心室颤动、心源性休克以及过敏性和类过敏性事件。发生具有临床意义的输注反应的患者应停止利妥昔单抗(Rituximab)输注并接受医学治疗。在利妥昔单抗(Rituximab)治疗后肿瘤溶解综合征背景下，报告过需要透析的急性肾衰竭，并有致命结局的病例。与利妥昔单抗(Rituximab)治疗相关，报告过严重的皮肤黏膜反应，其中一些为致命结局。发生严重皮肤黏膜反应的患者不应再接受任何进一步输注，并应寻求及时医学评估。在接受利妥昔单抗(Rituximab)联合化疗治疗弥漫性大B细胞（DLBCL）、CD20阳性、非霍奇金淋巴瘤的患者中，观察到腹痛、肠梗阻和穿孔，部分病例导致死亡。利妥昔单抗(Rituximab)治疗后报告的其他严重或可能危及生命的不良反应包括乙型肝炎再激活并暴发性肝炎、其他病毒感染、超敏反应和心律失常。