FDA批准纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗作为不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗

2025年4月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗用于成人不可切除或转移性肝细胞癌（HCC），最常见的原发性肝癌）的一线治疗。该批准基于全球III期随机、开放标签CheckMate-9DW试验的结果，该试验评估了纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗与研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂单药治疗（仑伐替尼或索拉非尼）在未接受过既往全身性治疗的不可切除或转移性HCC患者中的疗效。在该试验中，纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗在总生存期（OS）和总缓解率（ORR）方面相较于对照组显示出统计学显著优势。这是唯一一个支持FDA批准并显示优于该对照组结果的试验。

“考虑到过去四十年间肝癌发病率增长了两倍，而HCC患者的预后仍然很差，CheckMate-9DW的获批对患者而言是一项重要进展，”AiwuRuthHe医学博士、哲学博士，CheckMate-9DW研究研究员（当时就职于MedStar乔治敦大学医院）表示。“一种新的、显示出深度缓解的一线治疗选择可为患有这种肝癌的成人提供长期总生存获益，并可能有助于满足未满足的医疗需求。鉴于该试验证据的强度，特别是考虑到强效对照组的选择和表现，我相信纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗有潜力成为不可切除或转移性HCC患者一线治疗的标准治疗方案。”

“将纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗带给一线HCC患者，证明了我们持续致力于研究并为癌症患者带来重要进展的承诺，”百时美施贵宝肿瘤商业化高级副总裁WendyShortBartie表示。“批准建立在我们双免疫疗法的基础之上，以及它多年来为患者带来的价值。我们非常高兴能为这一重要疗法增加该适应症——仅本周内我们就获得了纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗在胃肠道领域的第二项批准——并期待为有需要的患者提供新的一线治疗选择。”

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗组合曾于2020年基于I/II期CheckMate-040试验的结果获得美国FDA加速批准，并已成为既往接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者的既定二线治疗方案。FDA决定将该现有适应症转为完全批准，并基于CheckMate-9DW试验的结果将适应症扩展至一线治疗。

适应症

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗适用于成人不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）的一线治疗。

纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗适用于既往接受过索拉非尼治疗的成人不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者的治疗。

不良反应

常见不良反应

在CheckMate-9DW中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者（n=332）中最常见的不良反应（>20%）为皮疹（36%）、瘙痒（34%）、疲劳（33%）和腹泻（25%）。在CheckMate-040中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者（n=49）中最常见的不良反应（≥20%）为皮疹（53%）、瘙痒（53%）、肌肉骨骼疼痛（41%）、腹泻（39%）、咳嗽（37%）、食欲减退（35%）、疲劳（27%）、发热（27%）、腹痛（22%）、头痛（22%）、恶心（20%）、头晕（20%）、甲状腺功能减退（20%）和体重减轻（20%）。

严重不良反应

在CheckMate-9DW中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者（n=332）中53%发生严重不良反应。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中，报告频率≥2%的最常见非肝脏相关严重不良反应为腹泻/结肠炎（4.5%）、胃肠道出血（3%）和皮疹（2.4%）。接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中，17%发生肝脏相关严重不良反应，包括16%患者的3-4级事件。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中，报告频率≥1%的最常见全等级肝脏相关严重不良反应为免疫介导性肝炎（3%）、AST/ALT升高（3%）、肝衰竭（2.4%）、腹水（2.4%）和肝毒性（1.2%）。接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中，12例（3.6%）发生致命性不良反应；其中包括4例（1.2%）死于免疫介导性或自身免疫性肝炎，4例（1.2%）死于肝衰竭。在CheckMate-040中，接受纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者（n=49）中59%发生严重不良反应。≥4%患者报告的严重不良反应包括发热、腹泻、贫血、AST升高、肾上腺功能不全、腹水、食管静脉曲张出血、低钠血症、血胆红素升高和肺炎。

1、严重和致命性免疫介导不良反应

免疫介导不良反应可能严重或致命，可发生在任何器官系统或组织中。虽然免疫介导不良反应通常在治疗期间表现，但也可能在停用纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗后发生。早期识别和管理对于确保纳武利尤单抗(Nivolumab)或伊匹木单抗的安全使用至关重要。监测可能为潜在免疫介导不良反应临床表现的体征和症状。在基线时、纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗期间定期以及每次伊匹木单抗给药前评估临床生化指标，包括肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能。对于疑似免疫介导不良反应，启动适当的检查以排除其他病因，包括感染。及时进行医学管理，酌情包括专科会诊。

根据严重程度暂停或永久停用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗（请参阅随附完整处方信息中的第2节剂量和给药方法）。一般而言，如果需要中断或停用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗或伊匹木单抗，给予全身性皮质类固醇治疗（泼尼松1至2mg/kg/天或等效剂量），直至改善至1级或以下。改善至1级或以下后，开始皮质类固醇减量，并在至少1个月内继续减量。对于皮质类固醇治疗无法控制的免疫介导不良反应患者，考虑给予其他全身性免疫抑制剂。不一定需要全身性类固醇的不良反应（如内分泌病和皮肤反应）的毒性管理指南如下所述。

（1）免疫介导性肺炎

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗可引起免疫介导性肺炎。既往接受过胸部放疗的患者肺炎发生率更高。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，免疫介导性肺炎发生于7%（31/456）的患者，包括4级（0.2%）、3级（2.0%）和2级（4.4%）。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，免疫介导性肺炎发生于7%（31/456）的患者，包括4级（0.2%）、3级（2.0%）和2级（4.4%）。

（2）免疫介导性结肠炎

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗可引起免疫介导性结肠炎，可能致命。结肠炎定义中常见的症状包括腹泻。在接受皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎的患者中，已有巨细胞病毒（CMV）感染/再激活的报道。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复感染检查以排除其他病因。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，免疫介导性结肠炎发生于25%（115/456）的患者，包括4级（0.4%）、3级（14%）和2级（8%）。

（3）免疫介导性肝炎和肝毒性

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗可引起免疫介导性肝炎。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，免疫介导性肝炎发生于15%（70/456）的患者，包括4级（2.4%）、3级（11%）和2级（1.8%）。

（4）免疫介导性内分泌病

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗可引起原发性或继发性肾上腺功能不全、免疫介导性垂体炎、免疫介导性甲状腺疾病和1型糖尿病，后者可表现为糖尿病酮症酸中毒。根据严重程度暂停纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗（请参阅随附完整处方信息中的第2节剂量和给药方法）。对于2级或以上肾上腺功能不全，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代。垂体炎可表现为与占位效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎可导致垂体功能减退；根据临床指征开始激素替代。甲状腺炎可伴或不伴内分泌病。甲状腺功能减退可继发于甲状腺功能亢进；根据临床指征开始激素替代或医学管理。监测患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状；根据临床指征开始胰岛素治疗。

在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，肾上腺功能不全发生于8%（35/456），包括4级（0.2%）、3级（2.4%）和2级（4.2%）。

在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，垂体炎发生于9%（42/456），包括3级（2.4%）和2级（6%）。

在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，甲状腺功能亢进发生于9%（42/456）的患者，包括3级（0.9%）和2级（4.2%）。

在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，甲状腺功能减退发生于20%（91/456）的患者，包括3级（0.4%）和2级（11%）。

（5）免疫介导性肾炎伴肾功能不全

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗可引起免疫介导性肾炎。

（6）免疫介导性皮肤不良反应

纳武利尤单抗(Nivolumab)可引起免疫介导性皮疹或皮炎。PD-1/PD-L1阻断抗体已报道发生剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非剥脱性皮疹。

伊匹木单抗可引起免疫介导性皮疹或皮炎，包括大疱性和剥脱性皮炎、SJS、TEN和DRESS。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非大疱性/剥脱性皮疹。

根据严重程度暂停或永久停用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗。

在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的患者中，免疫介导性皮疹发生于28%（127/456）的患者，包括3级（4.8%）和2级（10%）。

（7）其他免疫介导不良反应

在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)单药治疗或纳武利尤单抗(Nivolumab)联合伊匹木单抗治疗的患者中，或在使用其他PD-1/PD-L1阻断抗体时报告的不良反应中，以下临床显著免疫介导不良反应的发生率<1%（除非另有说明）。其中一些不良反应已报告严重或致命病例：心脏/血管：心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括加重）、吉兰-巴雷综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病；眼部：葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性可发生；胃肠道：胰腺炎（包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高）、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织：肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解及相关后遗症（包括肾衰竭）、关节炎、风湿性多肌痛；内分泌：甲状旁腺功能减退；其他（血液/免疫）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。

除上述免疫介导不良反应外，在伊匹木单抗单药治疗或联合纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗的临床试验中，以下临床显著免疫介导不良反应（部分为致命性）发生于<1%的患者（除非另有说明）：神经系统：自身免疫性神经病（2%）、肌无力综合征/重症肌无力、运动功能障碍；心血管：血管病、颞动脉炎；眼部：睑缘炎、巩膜炎、眼眶肌炎、巩膜炎；胃肠道：胰腺炎（1.3%）；其他（血液/免疫）：结膜炎、血细胞减少（2.5%）、嗜酸性粒细胞增多（2.1%）、多形性红斑、超敏性血管炎、神经感觉性听力减退、银屑病。

以上列出的免疫介导不良反应未包含所有的严重和致命性免疫介导不良反应。

2、输注相关反应

纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗可引起严重输注相关反应。对于严重（3级）或危及生命（4级）的输注相关反应，停用纳武利尤单抗(Nivolumab)和伊匹木单抗。对于轻度（1级）或中度（2级）输注相关反应，中断或减慢输注速度。在接受纳武利尤单抗(Nivolumab)1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg每3周一次的HCC患者中，输注相关反应发生于8%（4/49）的患者。