瑞格非尼成功治疗神经纤维瘤-胃肠道间质瘤

神经纤维瘤1型（NF1）是一种常染色体显性遗传病，约1/2的病例为家族遗传；其余则是新发突变的结果。大多数人群研究报告的发病率为1/2000-1/5000。NF1患者发展各种良性或恶性肿瘤的风险较高，约5-25％的NF1患者出现胃肠道间质瘤（GIST）。尚未建立不可切除性或复发性NF1-GIST的标准药物疗法。

瑞格非尼在临床前异种移植瘤模型中显示出广泛的抗肿瘤活性。瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可干扰参与肿瘤细胞增殖和存活的多种信号通路。

本文报告了一例膀胱和十二指肠NF1-GIST病例，患者使用瑞格非尼治疗有效。

一名55岁的男子由于意识不清和惊厥被送往外院急诊室。该患者有NF1病史，智力残疾，弱视，多发皮肤神经纤维瘤和牛奶咖啡斑，其亲属患有NF1和GIST并为此接受过手术。入院时的实验室数据显示出严重肾功能障碍，高钾血症和酸血症（Cr 9.9 mg/dL，K 7.6 mEq/L，pH 6.820）。腹部计算机断层扫描（CT）显示由于膀胱内大肿块（8.9×7.3cm）双侧肾积水。

立即进行手术；膀胱壁高度增厚，膀胱腔内有极大实体瘤。肿瘤仅部分切除，因为体积太大而不能整体切除，观察到肿瘤由膀胱颈直接侵入前列腺。最后，进行了膀胱造口术。术后第1周，经尿道电凝术治疗血尿，并尽可能切除膀胱颈残余肿瘤。

病理结果显示梭形细胞的特异性增殖，没有分裂象（0/10高倍视野）。免疫组织化学显示，肿瘤细胞染色KIT，CD34，PDGFRA，DOG1和波形蛋白阳性，S-100蛋白阴性。肿瘤细胞的Ki-67指数<1％。

十二指肠存在直径约5.0×4.2cm的肿物。内窥镜下观察到粘膜下肿瘤（SMT）；根据超声内镜的结果，SMT有部分异质低回声。然后行内镜超声引导细针抽吸，病理结果与膀胱肿瘤相似。该患者被诊断为膀胱和十二指肠原发性GIST。

在最初的手术和病理分析后，膀胱GIST无法手术切除，患者被转至我院接受GIST药物治疗。

用聚合酶链反应方法检测，膀胱或十二指肠GIST中外显子8,9,11,13,14,17和18没有KIT突变，外显子12,14和18没有PDGFRA突变，患者接受伊马替尼一线治疗，因为在日本其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）尚未获批用作GIST一线疗法。给予患者伊马替尼（每天一次400mg），持续两周，没有任何不良事件；然而CT扫描没有观察到反应。

随后，患者开始接受瑞格非尼（每天一次160 mg）治疗，给药21天，停药7天。在第2周期，患者报告3级高血压和尿路感染，高血压仅为一过性。由于经膀胱瘘反复尿漏，进行了双侧经皮肾造瘘术。没有观察到与瑞格非尼相关的其他不良事件。

瑞格非尼治疗第二周期后，对比增强CT观察到肿瘤内空腔（接受治疗前未观察到这种情况），提示肿瘤坏死。随着瑞格非尼治疗的继续，肿瘤大小减小，肿瘤内空腔大小逐渐增大。

经过六个周期的瑞格非尼治疗后，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）显示，十二指肠GIST治疗前的最大标准化摄取值（SUVmax）9.1降至6.5（降低至71.4％），符合欧洲癌症研究和治疗组织的部分代谢反应标准。无法评估膀胱GIST的治疗效果，因为PET-CT或对比增强CT无法观察到肿瘤残留。

目前，该患者正在接受第14个周期的瑞格非尼治疗，已经15个月没有疾病进展的迹象。

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