LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的说明书

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)是新型双重过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/δ激动剂，适用于治疗对熊去氧胆酸应答不足或不耐受的成人原发性胆汁性胆管炎患者。它通过调控胆汁酸代谢通路、抑制炎症与抗纤维化，帮助改善碱性磷酸酶等关键生化指标，延缓疾病进展，用药期间需定期监测肝功能、肌酸激酶等相关指标，在专科医生指导下规范使用。

适应症

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)适用于成人原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗：可与熊去氧胆酸（UDCA）联合用于对熊去氧胆酸应答不足的患者；也可单药用于无法耐受熊去氧胆酸的患者。

使用限制

不建议用于存在或后续出现失代偿期肝硬化（例如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）的患者。

用法用量

1、治疗前筛查

开始使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)前：评估有无肌痛或肌病；确认有生育潜力的女性在用药前未处于妊娠状态。

2、推荐剂量与给药方式

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)推荐剂量为80mg，口服，每日一次，可随餐或空腹服用。

3、针对合用胆酸螯合剂时的剂量调整

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)需在服用胆酸螯合剂至少4小时前或4小时后给药，尽可能延长两者用药间隔。

不良反应

最常见不良反应（≥5%）：体重增加、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、关节痛、便秘、肌肉损伤、骨折、胃食管反流病、口干、体重下降、皮疹。

注意事项

1、肌痛、肌病与横纹肌溶解症

有1例基线存在肝硬化、同时稳定服用HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）的LuciElafib(埃拉菲布拉诺)用药患者，发生横纹肌溶解并引发急性肾损伤。单独使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)，或与稳定剂量HMG-CoA还原酶抑制剂联用时，患者可出现伴或不伴肌酸磷酸激酶（CPK）升高的肌痛或肌病。

启动LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗前，评估患者肌痛与肌病情况。用药期间定期开展评估（临床查体、检测肌酸磷酸激酶），尤其是新发或肌痛、肌病症状加重的患者。若出现新发或加重的肌痛、肌病或横纹肌溶解，暂停LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗；若找到症状的其他诱因且诱因已消除，可重启用药。倘若症状再次复发，则永久停用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)。

联用PPAR-α激动剂（如非诺贝特、非诺贝酸）的患者，肌肉损伤风险升高，合并使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)期间需监测肌肉损伤相关体征与症状。

2、骨折

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗组6%的患者发生骨折，安慰剂组无骨折病例。

对使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的患者，需评估骨折风险，并按照现行诊疗标准监测骨骼健康。

3、对胎儿与新生儿发育的不良影响

动物生殖研究显示，妊娠期间使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可能造成胎儿损害。在孕鼠试验中，当母体血药暴露量低于或约等于人体推荐剂量下的暴露水平时，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可引发死胎、幼崽存活率下降、幼崽体重降低，以及幼崽尾部出现蓝黑色色素改变。

有生育潜力的女性，在启动治疗前需确认未处于妊娠状态。

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可降低含炔雌醇激素类避孕药的药效。建议有生育潜力女性，在LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗期间及末次给药后3周内，避免使用含炔雌醇激素类避孕药，更换其他避孕手段，可选用仅含孕激素的左炔诺孕酮/炔诺孕酮制剂、宫内节育系统或有效的非激素避孕方式。

4、药物性肝损伤

1例每日服用80mgLuciElafib(埃拉菲布拉诺)的患者，以及2例服用1.5倍推荐剂量LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的患者出现药物性肝损伤。其中1例使用1.5倍推荐剂量的患者，表现为药物诱导的自身免疫样肝炎。肝功能指标升高的中位发病时间为85天，范围57～288天。研究1中，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)组6%患者转氨酶升高（谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST≥5倍正常值上限），安慰剂组同样为6%；LuciElafib(埃拉菲布拉诺)组2%患者总胆红素升高（＞3倍正常值上限），安慰剂组无相关病例。

开始LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗时完善基线临床与实验室检查，并按照常规诊疗要求持续监测。若肝功能指标（ALT、AST、总胆红素、碱性磷酸酶）持续恶化，或患者出现肝炎相关症状（黄疸、右上腹疼痛、嗜酸性粒细胞增多），暂停LuciElafib(埃拉菲布拉诺)。重启用药后肝功能仍持续恶化，考虑永久停药。

同时联用PPAR-α激动剂（如非诺贝特、非诺贝酸）和/或PPAR-γ激动剂（如吡格列酮、罗格列酮）的患者，肝损伤风险上升，合并用药期间监测肝损伤相关体征与症状。

5、超敏反应

在使用1.5倍推荐剂量LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的临床试验中，观察到超敏反应。3例（0.2%）患者在用药后2～30天出现皮疹或未分类过敏反应，停药后症状缓解，再次用药后症状复发。停用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)并使用激素和/或抗组胺药物治疗后，超敏反应消退。

若发生重度超敏反应，永久停用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)。轻中度超敏反应发生时，暂停用药并及时治疗，持续监测直至症状消失。若再次用药后超敏反应复发，则永久停药。

6、胆道梗阻

完全性胆道梗阻患者避免使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)。若怀疑存在胆道梗阻，暂停LuciElafib(埃拉菲布拉诺)，并依据临床指征开展治疗。

禁忌症

尚不明确。

特殊人群用药

1、妊娠

动物生殖研究数据显示，妊娠期间使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可能对胎儿造成伤害。在大鼠器官形成期至哺乳期给药，当母体血浆药物暴露量低于或约等于人体推荐剂量下的暴露水平时，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可引发死胎、幼崽存活率下降、幼崽体重降低以及幼崽尾部蓝黑色色素沉着。目前尚无充足的人类妊娠暴露数据，无法评估药物相关重大出生缺陷、流产或其他母体、胎儿不良结局风险。

2、哺乳期

尚无LuciElafib(埃拉菲布拉诺)及其代谢产物存在于人乳或动物乳汁中的相关数据，也无LuciElafib(埃拉菲布拉诺)对母乳喂养婴儿的影响、对乳汁生成影响的数据。

由于存在对哺乳婴儿产生严重不良反应的潜在风险，建议患者在LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗期间以及末次给药后3周内不要哺乳。

3、有生育潜能的女性与男性

基于动物试验数据，妊娠期间使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可能造成胎儿损伤。

妊娠检测：有生育潜能的女性，在启动LuciElafib(埃拉菲布拉诺)用药前需确认未处于妊娠状态。

避孕：LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可能降低含炔雌醇激素类避孕药的药效。建议有生育潜力女性，在LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗期间及末次给药后3周内，避免使用含炔雌醇激素类避孕药，更换其他避孕手段，可选用仅含孕激素的左炔诺孕酮/炔诺孕酮制剂、宫内节育系统或有效的非激素避孕方式。

4、儿童用药

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

在108名接受LuciElafib(埃拉菲布拉诺)治疗的原发性胆汁性胆管炎患者中，25例（23%）年龄≥65岁，1例（1%）年龄≥75岁。65岁及以上老年患者与年轻成人相比，药物整体疗效未见差异。在健康老年受试者（75~80岁）体内，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)及其主要活性代谢产物GFT1007的平均全身暴露量（AUC），分别比健康年轻受试者（26~42岁）高23%和52%。

65岁及以上患者无需调整剂量。但75岁以上人群用药临床经验有限，建议对75岁以上患者加强不良反应监测。

6、肾功能损伤

轻度、中度或重度肾功能损伤患者，推荐剂量与肾功能正常人群一致。

7、肝功能损伤

轻度肝功能损伤（Child-PughA级）患者无需调整剂量。

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)在失代偿期肝硬化患者中的安全性和有效性尚未确立。不建议存在或后续发展为失代偿期肝硬化（如腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）的患者使用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)。对肝硬化患者监测失代偿相关体征；若进展至中度或重度肝损伤（Child-PughB或C级），考虑停用LuciElafib(埃拉菲布拉诺)。

药物相互作用

1、LuciElafib(埃拉菲布拉诺)对其他药物的影响

（1）激素类避孕药

IQIRVO属于CYP3A4弱诱导剂。一项临床相互作用研究显示，IQIRVO与复方口服激素类避孕药联用时，炔雌醇暴露量下降，可能造成避孕失败和/或突破性出血增多；左炔诺孕酮的暴露水平不受影响。

若在IQIRVO治疗期间以及末次给药后至少3周内需要避孕，应更换为仅含孕激素的左炔诺孕酮/炔诺孕酮制剂、宫内节育系统，或采用有效的非激素避孕方式。

（2）HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）

单用IQIRVO的患者曾出现肌酸磷酸激酶（CPK）升高和/或肌痛。IQIRVO与存在肌痛风险的他汀类药物联用，可能升高肌病风险，相关作用机制尚未完全阐明。

监测肌肉损伤相关体征与症状。治疗期间可定期评估（临床查体、检测肌酸磷酸激酶）。如新发肌痛或肌病加重，暂停IQIRVO治疗。

2、其他药物对LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的影响

（1）强效CYP2C8抑制剂

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的主要活性代谢产物GFT1007是CYP2C8底物。与强效CYP2C8抑制剂联用，可升高GFT1007的全身暴露量，增加IQIRVO不良反应发生风险。

避免IQIRVO与强效CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）合用。若无法避免联用，则需监测患者不良反应。

（2）其他PPAR-α激动剂

IQIRVO与其他PPAR-α激动剂（如非诺贝特、非诺贝酸）联用，会增加肝损伤与肌肉损伤风险。

监测肝损伤、肌肉损伤相关体征及症状。

（3）PPAR-γ激动剂

IQIRVO与PPAR-γ激动剂（如吡格列酮、罗格列酮）联用，会增加肝损伤风险。

监测肝损伤相关体征及症状。

（4）利福平

代谢酶诱导剂利福平与IQIRVO联用时，会加速药物代谢，降低LuciElafib(埃拉菲布拉诺)及其活性代谢产物的全身暴露量，可能导致生化应答延迟或疗效不佳。

正在使用IQIRVO的患者加用利福平时，监测生化应答指标（如碱性磷酸酶ALP、胆红素）。

（5）胆酸螯合剂

 胆酸螯合剂会降低IQIRVO的吸收与全身暴露量，干扰药效，可能降低IQIRVO疗效。

IQIRVO需在服用胆酸螯合剂至少4小时前或4小时后给药，尽量拉长时间间隔。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

每日一次给药后，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)在第14天达到稳态，活性代谢物GFT1007在第7天达到稳态。连续给药16天后，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)与GFT1007的药代动力学不随时间变化。稳态下，剂量从40mg增至100mg（2.5倍剂量增幅），LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的AUC0-24h平均升高3.3倍，GFT1007升高2.6倍；剂量从120mg增至300mg时，二者AUC0-24h分别升高2.9倍、2.2倍。原发性胆汁性胆管炎患者稳态条件下，GFT1007平均AUC0-24是LuciElafib(埃拉菲布拉诺)暴露量的3.2倍。

在原发性胆汁性胆管炎患者每日一次给药80mg后，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的稳态全身暴露量（Cmax,ss）均值为802ng/mL（标准差443），稳态24小时药时曲线下面积（AUC0-24）均值为3758ng·h/mL（标准差1749），第15天与第1天的AUC比值均值为2.9（范围0.86~13）。其主要活性代谢产物GFT1007的稳态全身暴露量（Cmax,ss）均值为2058ng/mL（标准差459），稳态24小时药时曲线下面积（AUC0-24）均值为11985ng·h/mL（标准差7149），第15天与第1天的AUC比值均值为1.3（范围0.6~3）。

1、吸收

原发性胆汁性胆管炎患者每日服用80mg，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)与GFT1007达峰时间（Tmax）中位数为1.25小时（范围：0.5~2小时）。

食物影响与空腹状态相比，高脂高热量餐服用时，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)达峰时间延迟30分钟，GFT1007达峰时间延迟1小时。进食条件下，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)平均Cmax下降50%、AUC下降15%；GFT1007平均Cmax下降30%，AUC无明显变化。该差异无临床意义。

2、分布

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)和GFT1007血浆蛋白结合率均约99.7%，主要与血清白蛋白结合。健康受试者空腹单次服用80mgLuciElafib(埃拉菲布拉诺)，表观分布容积（Vd/F）均值为4731L。

3、消除

空腹单次80mg给药，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)消除半衰期中位数70.2小时（37.1~92.2小时）；主要活性代谢产物GFT1007半衰期中位数15.4小时（9.39~21.7小时）。空腹单次80mg给药后，LuciElafib(埃拉菲布拉诺)平均表观总清除率（CL/F）为50.0L/h。

4、代谢

LuciElafib(埃拉菲布拉诺)可广泛代谢，生成主要活性代谢产物GFT1007。稳态下GFT1007全身暴露量（AUC）为LuciElafib(埃拉菲布拉诺)的3.2倍。还可生成另一主要无活性代谢物酰基葡萄糖醛酸结合物GFT3351，包含4种立体异构体。

体外研究显示，胞质酶15-酮前列腺素13-Δ还原酶（PTGR1）可将LuciElafib(埃拉菲布拉诺)代谢生成GFT1007。LuciElafib(埃拉菲布拉诺)还可经CYP2J2、UGT1A3、UGT1A4、UGT2B7代谢。GFT1007进一步由CYP2C8（27.2%）、UGT1A6（39.7%）、UGT2B7（14.1%）代谢。

5、排泄

健康受试者单次口服120mg（1.5倍推荐剂量）放射性标记LuciElafib(埃拉菲布拉诺)，约77.1%药物在粪便回收，主要为原型LuciElafib(埃拉菲布拉诺)（给药剂量56.7%）及主要代谢物GFT1007（给药剂量6.08%）；约19.3%从尿液排出，主要为葡萄糖醛酸结合物GFT3351（给药剂量11.8%）。尿液中检出的原型LuciElafib(埃拉菲布拉诺)与GFT1007含量极低。大鼠口服给药后约60%的LuciElafib(埃拉菲布拉诺)经胆汁排泄，提示人体存在胆汁排泄途径。