阿普昔腾坦(Aprocitentan)的说明书

阿普昔腾坦(Aprocitentan)是内皮素受体拮抗剂，适用于与其他抗高血压药联合治疗控制不充分的成人高血压。推荐口服12.5mg、每日一次；治疗前应评估妊娠、肝功能及血红蛋白。

药品名称

通用名称：阿普昔腾坦、Aprocitentan

商品名称：Tryvio

适应症

高血压

与其他类别抗高血压药联合用于其他药物控制不充分的成人高血压治疗。

治疗高血压的首选药物包括噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂和ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂。难治性高血压可使用的其他抗高血压药包括β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂、α受体激动剂、肼屈嗪和米诺地尔。

作用机制

内皮素受体拮抗剂；抑制内皮素（ET）-1与ETA和ETB受体结合。

内皮素-1通过ETA和ETB受体引起血管收缩、纤维化、细胞增殖和炎症。

高血压中ET-1激活可导致内皮功能障碍、血管肥厚和重塑、交感神经激活及醛固酮合成增加。

一般用药事项

治疗前筛查

对有生育潜力的女性进行妊娠试验。

评估血清氨基转移酶水平和总胆红素。对氨基转移酶升高（ALT或AST大于正常上限3倍）或中度至重度肝损伤（Child-PughB级和C级）患者，不要开始阿普昔腾坦(Aprocitentan)。

评估血红蛋白。如存在严重贫血，不要开始阿普昔腾坦(Aprocitentan)。

患者监测

治疗期间定期及有临床指征时监测血清氨基转移酶水平和总胆红素。

治疗期间按临床指征定期监测血红蛋白。

治疗期间监测液体潴留、体重增加和心力衰竭恶化的体征和症状。

阿普昔腾坦(Aprocitentan)适用于与其他抗高血压药联合使用。

血压控制应作为综合心血管风险管理计划的一部分，包括（视情况）血脂控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、锻炼和限制钠摄入。

避免在纽约心脏协会（NYHA）心功能III–IV级、心功能不稳定或N末端B型利钠肽原（NTproBNP）水平≥500pg/mL的患者中使用阿普昔腾坦(Aprocitentan)，因为尚未在这些患者中研究该药。

用法用量

给药方式

口服给药。

可与食物同服或不同服。整片吞服。

如漏服，跳过漏服剂量，在常规预定时间服用下一剂；不要加倍剂量弥补漏服。

推荐剂量

成人高血压

12.5mg，每日一次。

推荐文章：阿普昔腾坦(Aprocitentan)的用药指南

针对特殊人群的剂量调整

1、肝损伤

轻度肝损伤（Child-PughA级）：无需调整剂量。

中度或重度肝损伤（Child-PughB级或C级）：不推荐使用；患者因肝毒性导致不良结局的风险可能增加。

2、肾损伤

轻度至重度肾损伤（eGFR≥15mL/分钟）：无需调整剂量。

肾衰竭（eGFR<15mL/分钟）或接受透析：不推荐使用。

肾损伤患者发生水肿和液体潴留的风险增加。

3、老年患者

无需调整剂量，但与较年轻成人相比，老年患者报告水肿/液体潴留更频繁。

不良反应

常见不良反应：包括水肿、液体潴留和贫血。

推荐文章：阿普昔腾坦(Aprocitentan)的副作用汇总

注意事项

1、胎儿/新生儿发病和死亡

根据动物研究结果，可能对胎儿造成伤害。（见黑框警告。）

开始治疗前，排除可能妊娠患者妊娠的可能性，并确保治疗期间及停用阿普昔腾坦(Aprocitentan)后1个月内使用可接受的避孕方法。告知有生育潜力患者潜在胎儿危险。如发现妊娠，尽快停用阿普昔腾坦(Aprocitentan)。

2、肝毒性

报告氨基转移酶升高和肝毒性。

为降低潜在严重肝毒性风险，在开始阿普昔腾坦(Aprocitentan)前及治疗期间定期和有临床指征时测量血清氨基转移酶水平和总胆红素。

对氨基转移酶升高（ALT或AST大于正常上限3倍）或中度至重度肝损伤（Child-PughB级和C级）患者，不要开始阿普昔腾坦(Aprocitentan)。告知有肝毒性症状（如恶心、呕吐、右上腹疼痛、疲劳、厌食、巩膜黄染、黄疸、深色尿、发热、瘙痒）的患者立即停用阿普昔腾坦(Aprocitentan)并就医。

如观察到持续或无法解释的临床重要氨基转移酶升高，或升高伴胆红素大于正常上限2倍，或存在肝毒性临床症状，停用阿普昔腾坦(Aprocitentan)。

3、液体潴留

报告液体潴留和外周水肿。危险因素包括高龄和慢性肾病。

不推荐用于NYHA心功能III–IV级、心功能不稳定或N末端B型利钠肽原（NTproBNP）水平≥500pg/mL的患者。

治疗期间监测液体潴留、体重增加和心力衰竭恶化的体征和症状。如发生临床重要液体潴留，适当治疗，并考虑停用阿普昔腾坦(Aprocitentan)。

4、血红蛋白降低

报告血红蛋白和血细胞比容浓度降低。

严重贫血患者不要开始阿普昔腾坦(Aprocitentan)。开始前评估血红蛋白，治疗期间按临床指征定期评估。

5、精子计数降低

可能导致精子计数降低。

向男性说明对生育力的潜在影响。

禁忌症

妊娠。

对阿普昔腾坦(Aprocitentan)或其任何辅料过敏。

特定人群

1、妊娠

根据其他内皮素受体拮抗剂（ERAs）的动物研究结果，可能导致胚胎-胎儿毒性（包括出生缺陷和胎儿死亡）。孕妇使用数据有限。告知孕妇潜在胎儿风险。

2、哺乳期

尚无数据说明是否存在于人乳、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响。可排泄入哺乳期大鼠乳汁；因此可能排泄入人乳。

由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，建议女性在阿普昔腾坦(Aprocitentan)治疗期间不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

开始治疗前排除育龄女性妊娠，并在此后治疗期间及停药后1个月内使用可接受避孕方法预防妊娠。如妊娠期间使用或治疗期间患者妊娠，告知患者对胎儿的潜在危险。

其他ERAs已显示对精子生成有不良影响。可能损害有生育潜力男性的生育力；尚不清楚这些影响是否可逆。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

PRECISION试验纳入≥65岁患者。与较年轻成人相比，老年患者报告水肿/液体潴留更频繁。

6、肝损伤

轻度至中度肝损伤（Child-PughA级和B级）：未观察到药代动力学有临床重要差异。

重度肝损伤（Child-PughC级）：药代动力学未研究。

中度或重度肝损伤（Child-PughB级或C级）：不推荐使用；患者因肝毒性导致不良结局的风险可能增加。

7、肾损伤

轻度至重度肾损伤（eGFR≥15mL/分钟）：未观察到药代动力学有临床重要差异。

肾衰竭（eGFR<15mL/分钟）或接受透析：药代动力学未研究。

肾损伤患者发生水肿/液体潴留的风险增加。

药物相互作用

抑制CYP3A4及CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19。不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2D6或CYP2E1。

诱导CYP3A4。不诱导CYP1A2或CYP2C9。

是UGT1A1和UGT2B7的底物和抑制剂。

是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物；P-gp和BCRP抑制剂预计不会影响阿普昔腾坦(Aprocitentan)药代动力学。

抑制BCRP、胆盐输出泵（BSEP）和钠牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）。不抑制P-gp、有机阳离子转运体（OCT）1、OCT2、人多药及毒素外排蛋白（MATE）1或MATE2K。在治疗浓度下不抑制有机阴离子转运体（OAT）1、OAT3、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1或OATP1B3。

UGT诱导剂

根据体外研究，阿普昔腾坦(Aprocitentan)与UGT诱导剂合用可能降低阿普昔腾坦(Aprocitentan)暴露。

特定药物

咪达唑仑（CYP3A4底物）：未观察到咪达唑仑药代动力学有临床重要差异。

瑞舒伐他汀（BCRP底物）：未观察到瑞舒伐他汀药代动力学有临床重要差异。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：绝对口服生物利用度未知。每日一次给予阿普昔腾坦(Aprocitentan)5mg、25mg和100mg（推荐剂量的0.4–8倍）后，血浆浓度呈剂量比例增加。口服阿普昔腾坦(Aprocitentan)25mg（推荐剂量的2倍）后，4–5小时达到血浆峰浓度。第8天达到稳态浓度，蓄积约3倍。

食物：与高脂、高热量餐同服未对药代动力学产生实质影响。

2、分布

程度：是否排泄入人乳未知。

血浆蛋白结合：大于99%；主要与白蛋白结合。蛋白结合不受肾或肝损伤影响。

3、消除

代谢：主要经UGT1A1和UGT2B7介导的N-葡萄糖醛酸化及非酶介导的水解代谢。

消除途径：尿液52%（0.2%为原形药物）；粪便25%（6.8%为原形药物）。

半衰期：有效半衰期约41小时；终末半衰期在健康受试者中约48小时，中度肝损伤患者可延长至约56小时。

4、特殊人群

年龄（18–84岁）、性别、种族/民族和体重（44–196kg）未显示对药代动力学有临床重要影响。

贮存要求

20℃至25℃原包装；允许偏移至15℃至30℃。

每次打开后盖紧瓶盖；不要丢弃干燥剂。避光防潮。