艾伏尼布(ivosidenib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项

艾伏尼布(ivosidenib)是一种抗肿瘤药物，是一种强效且选择性高的异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂。

艾伏尼布(ivosidenib)功效与作用

1、急性髓系白血病（AML）

作为单药治疗，用于患有易感IDH1突变的新诊断AML患者，这些患者年龄≥75岁或因其他原因不适合接受强化诱导化疗。

与阿扎胞苷联合使用，用于治疗患有易感IDH1突变的新诊断AML患者，这些患者年龄≥75岁或因其他原因不适合接受强化诱导化疗。

艾伏尼布联合或不联合阿扎胞苷通常被推荐为可考虑用于治疗老年或具有显著合并症的新诊断AML患者的几种方案之一。

用于治疗患有易感IDH1突变的复发性或难治性AML成年患者。

美国国家癌症研究所（NCI）指出，复发性或难治性AML没有标准治疗方案；无法或不愿接受强化治疗的患者可能是减强度治疗的候选者，包括使用艾伏尼布。

在开始治疗前，需要使用FDA批准的诊断测试（例如，AbbottRealTimeIDH1检测）确认存在IDH1突变。

孤儿药认定：被FDA指定为治疗AML的孤儿药。

2、复发性或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）

用于治疗患有易感IDH1突变的复发性或难治性MDS成年患者。

在开始治疗前，需要使用FDA批准的诊断测试（例如，AbbottRealTimeIDH1检测）确认存在IDH1突变。

孤儿药认定：被FDA指定为治疗MDS的孤儿药。

3、局部晚期或转移性胆管癌

用于治疗先前接受过治疗、携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。

在开始治疗前，需要使用FDA批准的诊断测试（例如，AbbottRealTimeIDH1检测）确认存在IDH1突变。

孤儿药认定：被FDA指定为治疗胆管癌的孤儿药。

艾伏尼布(ivosidenib)用药指南

1、治疗前筛查

在开始治疗前确认存在IDH1突变（外周血或骨髓）。

进行心电图（ECG）检查。

对于AML或MDS患者，进行全血细胞计数（CBC）和血液化学检查。

2、患者监测

对于AML或MDS患者，在治疗的最初一个月至少每周监测一次CBC和血液化学，接下来一个月每两周一次，之后每月一次。

对于AML或MDS患者，在治疗的第一周至少每周监测一次血清肌酸激酶（CK）浓度。

在治疗的前三周至少每周进行一次ECG检查，之后至少每月一次。

对于具有其他QT间期延长风险因素（例如，先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常、同时使用CYP3A4抑制剂或已知会延长QTc间期的药物）的患者，可能需要进行更频繁的监测。

根据临床指征监测电解质水平。

监测运动和/或感觉神经病变的体征或症状（例如，单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常、呼吸困难）。

监测分化综合征的体征或症状（例如，非感染性白细胞增多、外周性水肿、发热、呼吸困难、低血压）；如果怀疑，根据需要开始皮质类固醇治疗和血流动力学监测。

艾伏尼布图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

3、给药方法

口服给药，每日大约同一时间口服一次，无需考虑进食情况；但应避免高脂肪饮食。整片吞服；不要咀嚼、压碎或掰开。

4、剂量

(1)、新诊断AML（单药治疗）

每日一次，每次500毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

大多数患者在开始使用艾伏尼布后6个月内达到最佳反应；因此，应持续治疗至少6个月以留出反应时间。

(2)、新诊断AML（联合治疗）

每日一次，每次500毫克，与阿扎胞苷联合使用。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

大多数患者在开始使用艾伏尼布后6个月内达到最佳反应；因此，应继续与阿扎胞苷联合治疗至少6个月以留出反应时间。

在每个28天周期的第1天开始服用艾伏尼布，同时在第1-7天（或第1-5天和第8-9天）皮下或静脉注射阿扎胞苷75mg/m²，每日一次。有关阿扎胞苷的其他给药信息，请参阅其处方信息。

(3)、复发性或难治性AML

每日一次，每次500毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

大多数患者在开始使用艾伏尼布后6个月内达到最佳反应；因此，应持续治疗至少6个月以留出反应时间。

(4)、复发性或难治性MDS

每日一次，每次500毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

对于没有疾病进展或不可接受毒性的患者，应继续使用艾伏尼布至少6个月以留出临床反应时间。

(5)、局部晚期或转移性胆管癌

每日一次，每次500毫克。持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

5、呕吐后处理

如果服药后呕吐，不要补服额外剂量；应等待下一次预定给药时间。

6、漏服处理

如果漏服或未在通常时间服药，应尽快补服，且至少在下一次预定剂量前12小时服用。第二天恢复正常服药，不要在12小时内服用两剂。

艾伏尼布(ivosidenib)针对毒性的剂量调整

1、分化综合征

如果严重的分化综合征体征或症状（例如，发热、急性呼吸窘迫、肺部浸润、胸膜或心包积液、低血压、外周性水肿、体重快速增加、肝或肾功能损害、多器官功能障碍），在全身性皮质类固醇治疗超过48小时后仍然持续，应暂停使用艾伏尼布，直至毒性改善至2级或以下。

2、非感染性白细胞增多

如果非感染性白细胞增多（WBC>25,000/mm³或总WBC绝对增加>15,000/mm³），在开始使用羟基脲治疗后仍然持续，应暂停使用艾伏尼布。白细胞增多缓解后，以每日500毫克的剂量恢复治疗。

3、QT间期延长

如果QTc间期为480–500毫秒，暂停艾伏尼布治疗；当QTc间期改善至≤480毫秒时，以相同剂量（每日500毫克）恢复治疗。在QTc延长解决后的至少两周内，每周至少监测一次ECG。

如果QTc间期>500毫秒，暂停艾伏尼布治疗；当QTc间期改善至≤480毫秒或较基线增加≤30毫秒时，以减少后的每日250毫克剂量恢复治疗。

如果确认存在导致QT间期延长的其他病因，可将剂量重新递增至每日500毫克。

如果出现有症状的QTc间期延长（例如，危及生命的心律失常），永久停用艾伏尼布。

4、吉兰-巴雷综合征

如果发生吉兰-巴雷综合征，永久停用艾伏尼布。

5、接受单药治疗的AML或MDS患者的其他毒性

如果在艾伏尼布单药治疗AML或MDS期间发生3级或以上不良反应，暂停艾伏尼布。

当毒性改善至2级或以下时，以减少的剂量每日250毫克恢复艾伏尼布；当毒性改善至1级或以下时，可将剂量重新递增至每日500毫克。

如果3级或以上不良反应再次发生，停用艾伏尼布

6、接受与阿扎胞苷联合治疗的AML患者以及胆管癌患者的其他毒性

如果在艾伏尼布与阿扎胞苷联合治疗AML期间，或治疗胆管癌期间发生3级或以上不良反应，暂停艾伏尼布。

当毒性改善至1级或以下，或恢复至基线水平时，以减少的剂量恢复艾伏尼布：3级毒性恢复至每日500毫克，4级毒性恢复至每日250毫克。

如果3级或以上不良反应第二次复发，将剂量减少至每日250毫克，直至毒性消退，然后恢复至每日500毫克。

如果3级毒性第三次复发或4级毒性再次复发，则停用艾伏尼布。

艾伏尼布(ivosidenib)特殊人群剂量调整

1、肝功能不全

(1)、轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）：无需调整初始剂量。

(2)、重度肝功能不全（Child-PughC级）：未进行研究，在开始治疗前应考虑药物的潜在风险和益处。

2、肾功能不全

(1)、轻度或中度肾功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）：无需调整初始剂量。

(2)、重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）或透析：未进行研究，在开始治疗前应考虑药物的潜在风险和益处。

3、老年患者

未提供特殊的剂量建议。

艾伏尼布(ivosidenib)禁忌症

无。

艾伏尼布(ivosidenib)注意事项

1、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中的分化综合征

已有与艾伏尼布治疗相关的分化综合征报告；症状包括急性呼吸窘迫（呼吸困难和/或低氧血症）、肺部浸润、肾功能损害、多器官功能障碍、发热、肺或外周水肿、体重快速增加、皮疹、低血压、肿瘤溶解综合征、无感染病因的白细胞增多以及胸膜或心包积液。

最早在开始使用I艾伏尼布后1天至3个月内观察到。如果没有明确的替代病因，应怀疑分化综合征。

如果出现提示分化综合征的体征或症状，开始静脉或口服皮质类固醇治疗，持续至少3天直至症状消退，随后逐渐减少皮质类固醇剂量；监测血流动力学参数直至症状改善。

如果同时出现无感染病因的白细胞增多，根据标准实践开始羟基脲治疗，并根据需要进行白细胞分离术。

如果分化综合征的体征或症状在皮质类固醇治疗后持续超过48小时，中断艾伏尼布治疗。

2、QT间期延长

已有QTc间期延长和室性心律失常（即心室颤动）的报告。在治疗的前三周至少每周监测一次ECG，之后至少每月一次。

先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常、CYP3A4抑制剂以及已知会延长QTc间期的药物会增加QT间期延长的风险。可能需要更频繁的监测（即ECG、血清电解质）。

在基线时、治疗最初一个月至少每周一次、接下来一个月每两周一次、之后每月一次监测血液化学。

在开始艾伏尼布治疗前和治疗期间根据临床指征纠正电解质异常。

如果发生QTc间期延长，可能需要暂时中断、减少剂量或停用艾伏尼布。在QTc间期延长解决后，至少每周监测ECG，持续两周。

3、吉兰-巴雷综合征

偶有吉兰-巴雷综合征报告。

监测运动和/或感觉神经病变的体征或症状，例如单侧或双侧无力、感觉改变、感觉异常、呼吸困难。如果发生吉兰-巴雷综合征，停用艾伏尼布。

艾伏尼布(ivosidenib)特殊人群用药

1、妊娠期

可能引起胎儿伤害；在动物中已证明具有胚胎-胎儿毒性和致畸性。

治疗期间应避免妊娠。患者在治疗期间应采取充分的避孕措施。如果在妊娠期间使用，应告知患者对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚不清楚艾伏尼布或其代谢物是否会分泌到人乳中，或药物是否对乳汁分泌或哺乳婴儿有任何影响。治疗期间及最后一剂后至少1个月内应停止哺乳。

3、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

4、老年用药

与年轻成人相比，安全性和有效性总体上无差异。

5、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）会降低艾伏尼布的系统暴露量。

未在重度肝功能不全（Child-PughC级）患者中进行研究。

6、肾功能不全

在一项群体药代动力学分析中，轻度或中度肾功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）未改变系统暴露量。

未在重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）和需要透析的患者中进行研究。

艾伏尼布(ivosidenib)常见不良反应

1、AML患者

常见的不良反应包括实验室异常（≥25%）有：白细胞减少、腹泻、血红蛋白减少、血小板减少、血糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、血钾降低、恶心、呕吐、血磷降低、食欲下降、血钠降低、白细胞增多。

血镁降低、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、关节痛、呼吸困难、尿酸升高、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、QT延长、分化综合征、血钙降低、中性粒细胞减少和肌痛。

2、复发性或难治性MDS患者

常见的不良反应包括实验室异常（≥25%）有：肌酐升高、血红蛋白降低、关节痛、白蛋白降低、AST升高、疲劳、腹泻、咳嗽、血钠降低、粘膜炎、食欲下降、肌痛、血磷降低、瘙痒和皮疹。

3、胆管癌患者

常见的不良反应（≥15%）有：疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲减退、腹水、呕吐、贫血和皮疹。

胆管癌患者中常见的实验室异常（≥10%）有：血红蛋白降低、AST升高和胆红素升高。

艾伏尼布(ivosidenib)药物相互作用

1、中度或强效CYP3A4抑制剂

可能增加艾伏尼布的系统暴露量和毒性风险（例如，QT间期延长）。考虑使用CYP3A抑制潜力较小的替代药物。

如果无法避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用，将Ivosidenib剂量从每日一次500毫克减少至每日一次250毫克。

当停用强效CYP3A4抑制剂后（至少经过该强效CYP3A4抑制剂的5个半衰期后），将艾伏尼布(ivosidenib)剂量恢复至每日一次500毫克。

监测同时接受中度或强效CYP3A4抑制剂的患者是否出现Ivosidenib毒性迹象（即QT间期延长）。

2、强效CYP3A4诱导剂

可能降低艾伏尼布(ivosidenib)暴露量，避免同时使用。

3、敏感的CYP3A4底物

可能降低CYP3A4底物的暴露量并降低其疗效。避免同时使用；考虑使用非敏感CYP3A4底物的替代药物。如果无法避免同时使用，监测底物药是否失效。

4、延长QT间期的药物

可能对QT间期延长产生叠加效应。避免同时使用；考虑使用不延长QT间期的替代药物。如果无法避免同时使用，更频繁地监测ECG和电解质。

艾伏尼布(ivosidenib)药代动力学

1、吸收

(1)、生物利用度

艾伏尼布的峰值血浆浓度和AUC在200–1200mg每日的剂量范围内呈小于剂量比例的增加。

艾伏尼布达峰时间中位数约为2至3小时。

每日一次给药后，稳态浓度在14天内达到；观察到系统蓄积（峰值血浆浓度和AUC约增加1.2至1.9倍）。

在新诊断AML、复发性或难治性疾病以及复发性或难治性MDS患者中，稳态时的药代动力学相似，而在胆管癌患者中较低。

(2)、食物

与高脂肪餐（900–1000卡路里，其中500–600卡路里来自脂肪）同时服用单剂500mg，艾伏尼布的峰值血浆浓度和AUC分别增加98%和约25%。

2、分布

尚不清楚艾伏尼布或其代谢物是否会分布到人乳中。

血浆蛋白结合率：92%–96%。

3、代谢

主要经CYP3A4代谢，其次经N-脱烷基化和水解代谢。

服用放射性标记剂量后，未变化的Ivosidenib占血浆总放射性的92%以上。

4、消除

主要经粪便消除（77%；67%为原形药），少量经尿液消除（17%；10%为原形药）。

半衰期：在胆管癌、复发性或难治性AML、与阿扎胞苷联用的新诊断AML以及复发性或难治性MDS患者中，半衰期分别为129、58、98和96小时。

艾伏尼布(ivosidenib)特殊人群药代动力学

1、轻度或中度肝功能不全（Child-PughA级或B级）：系统暴露量未发生显著改变。

2、重度肝功能不全（Child-PughC级）：未进行研究。

3、轻度或中度肾功能不全（eGFR30至<90mL/min/1.73m²）：在一项群体药代动力学分析中，系统暴露量未改变。

4、重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）或透析：未进行研究。

艾伏尼布(ivosidenib)储存

片剂储存20–25ºC（允许在15–30ºC之间偏移）。

艾伏尼布(ivosidenib)作用机制

艾伏尼布是强效且选择性的IDH1抑制剂，约6%–16%的AML病例携带IDH1突变。

IDH1突变导致α-酮戊二酸还原为致癌代谢物2-羟基戊二酸，引起表观遗传失调，随后组蛋白和DNA高度甲基化，以及造血干细胞分化停滞。

易感IDH1突变定义为那些导致白血病细胞中2-羟基戊二酸水平升高，且在推荐剂量下Ivosidenib预计能产生临床意义缓解和/或在推荐剂量下，可持续的艾伏尼布浓度预计能抑制IDH1突变活性，最常见的艾伏尼布易感IDH1突变是R132C或R132H替代突变。

在体外，抑制R132C、R132H、R132G、R132L或R132S突变的IDH1所需的浓度，远低于抑制IDH1野生型酶所需的浓度。

在体外和在表达IDH1突变的肿瘤异种移植小鼠模型以及肝内胆管癌小鼠模型中，降低了2-羟基戊二酸水平并诱导了髓系细胞分化。

在表达IDH1突变的AML患者中，降低了2-羟基戊二酸水平，减少了原始细胞计数，并增加了成熟髓系细胞的百分比。