Lorlatinib有耐药性吗？

Lorlatinib有没有耐药性？经过多年研究，在已知的发现中，总结出ALK耐药机制主要有两种，一种是非ALK依赖型，主要有旁路激活或者下游通路活化（如KRAS突变）和组织学类型转化（如小细胞癌转化、上皮-间质转化、肉瘤样癌）；另一种是ALK依赖型，主要有ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变。

对于一代、二代TKI的耐药突变频率，G1202R的频率最高，其次有F1174L/C、L1196M、I1171T/N/S等。Lorlatinib是一种激酶抑制剂，靶点有ALK和ROS1，除此外还可以抑制TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK。Lorlatinib对ALK激酶区域的多种的突变类型有显著的抑制作用，包括在克唑替尼和其他ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变，Lorlatinib几乎可以克服所有单一的ALK突变耐药，但对部分组合突变的抑制效果要弱一些（IC50＞100nM）。

Lorlatinib是一种新型第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）以及受体酪氨酸激酶c-ros原癌基因1（ROS1）。限制传统ALK / ROS TKI发挥更大活性的关键因素之一是获得性耐药突变，特别是ALK G1202R和ROS1 G2032R耐药突变，当然这并不是唯一的耐药机制。另一个关键因素是由于血脑屏障而导致药物对中枢神经系统转移的疗效有限。

为克服上述局限性而开发了第三代ALK / ROS TKI Lorlatinib，与前代ALK / ROS TKI相比，Lorlatinib更有效、更具选择性和更具穿透力。Lorlatinib于2017年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。此后，日本于2018年9月批准Lorlatinib上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。2018年11月Lorlatinib获美国FDA批准，用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后；或阿来替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。Lorlatinib使用前检出的ALKL1196M突变和劳拉替尼耐药后检出的ALK G1269A突变都不是Lorlatinib的耐药突变。体外培养该患者劳拉替尼耐药后组织样本的肿瘤细胞株，克唑替尼、色瑞替尼和Lorlatinib无效，提示存在与ALK突变无关的耐药机制。