阿仑单抗(Alemtuzumab)的适应症、副作用

一、适应症

阿仑单抗适用于成人复发型多发性硬化(RRMS)的疾病治疗，具体用于以下两类患者：

尽管已接受至少一种疾病修复疗法(DMT)的完整充分治疗，但疾病仍高度活跃的患者。

快速进展的严重复发型多发性硬化患者，定义为1年内发生2次及以上致残性复发，且脑部MRI显示至少1个钆增强病灶，或与近期MRI相比T2病灶负荷显著增加。

二、用法用量

(一)治疗方案

阿仑单抗仅可由具有多发性硬化治疗经验的神经科医生在医院启动和监督使用，医院须具备重症监护条件及及时诊断处理不良反应(尤其是心肌缺血、心肌梗死、脑血管不良反应、自身免疫病及感染)的专科资源。

推荐剂量为12mg/天，静脉输注，初始治疗共2个疗程，必要时可增加最多2个额外疗程：

第一疗程：连续5天每日输注12mg(总剂量60mg)。

第二疗程：第一疗程后12个月，连续3天每日输注12mg(总剂量36mg)。

额外疗程(第三或第四疗程)：若疾病活动复发，可在前一疗程后至少12个月给予，连续3天每日输注12mg(总剂量36mg)。

漏服剂量不应与计划剂量在同一天补服。

(二)预处理

每个疗程的前3天，每次输注阿仑单抗前需立即给予糖皮质激素预处理(临床试验中使用甲泼尼龙1000mg)。可考虑预先使用抗组胺药和/或解热镇痛药。

所有患者需在每个疗程第一天开始口服抗疱疹病毒预防药物，持续至少1个月(临床试验中使用阿昔洛韦200mg每日两次或等效药物)。

(三)特殊人群调整

老年患者：临床研究未纳入61岁以上患者，尚不清楚其反应是否与年轻患者不同。

肾/肝功能损害：尚未在肾或肝功能损害患者中开展研究。

儿科人群：0至18岁多发性硬化患儿的安全性和有效性尚未确立，10岁以下患儿无相关使用数据。

(四)给药方法

阿仑单抗为浓缩液，需稀释后使用。稀释后的溶液应静脉输注，时长约4小时。

具体操作：用无菌技术从西林瓶中抽取1.2ml阿仑单抗，注入100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，轻轻倒置输液袋混合均匀。禁止剧烈摇晃西林瓶，稀释后建议立即使用。若未立即使用，需在2°C-8°C避光条件下保存，且不超过8小时。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

三、特殊人群用药

(一)育龄期女性

每个疗程期间及末次输注后4个月内，需采取有效避孕措施。

(二)妊娠期

现有孕妇使用数据有限，仅在潜在获益大于胎儿潜在风险时使用。阿仑单抗可能通过胎盘屏障，动物研究已显示生殖毒性。

(三)哺乳期

尚不清楚阿仑单抗是否经人乳汁排泄，不排除对哺乳婴儿的风险。因此，每个疗程期间及末次输注后4个月内应停止哺乳。但需权衡母乳喂养对婴儿的免疫保护获益与潜在暴露风险。

(四)生育力

尚无充分临床数据评估阿仑单抗对生育力的影响。男性患者研究显示，12mg或24mg剂量组未出现无精症、少精症、精子活力异常或形态学异常增加。动物研究提示CD52存在于生殖组织，但对人类生育力的潜在影响尚不明确。

四、警告和预防措施

(一)一般警告

阿仑单抗不推荐用于疾病无活动或当前治疗稳定的患者。所有患者需获发患者警示卡和患者指南，明确告知治疗风险及随访要求(从首次治疗开始至第二疗程末次输注后至少48个月，若接受额外疗程则延长至末次输注后48个月)。

(二)自身免疫病风险

阿仑单抗可能导致自身抗体形成，增加自身免疫病风险，部分可危及生命，包括：

甲状腺疾病(非常常见，发生率36.8%)：表现为甲状腺功能亢进或减退，多为轻中度，严重者需手术干预。需在治疗前及之后每3个月监测甲状腺功能(如促甲状腺激素)，即使基线甲状腺过氧化物酶抗体阴性仍需定期监测。

免疫性血小板减少症(ITP)(常见)：表现为瘀点、瘀斑、黏膜出血(鼻出血、咯血等)，79.5%病例在首次暴露后4年内发生。需每月监测全血细胞计数(含分类)至末次输注后48个月，若出现症状立即检查。

肾病(如抗肾小球基底膜病)(罕见)：表现为肌酐升高、血尿、蛋白尿，可进展为肾衰竭。需每月监测血清肌酐和尿沉渣至末次输注后48个月。

其他：包括获得性血友病A(自发性皮下血肿、广泛瘀斑)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP，表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经症状、发热、肾损害)、自身免疫性脑炎(亚急性记忆障碍、精神症状、局灶神经功能缺损)、自身免疫性肝炎(可致肝衰竭)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH，高热、肝脾肿大、血细胞减少)、成人Still病(AOSD，高热、关节炎、皮疹、白细胞增多)等。

(三)输注相关反应(IARs)

多数患者在输注期间或24小时内出现轻中度反应(如头痛、皮疹、发热、恶心、荨麻疹、瘙痒、寒战、潮红、呼吸困难等)，第一疗程发生率高于后续疗程。严重反应(如心动过速、心房颤动、低血压)发生率3%。需预处理并监测输注期间及结束后至少2小时的状况，若出现严重反应立即停药。

(四)其他严重不良反应

上市后报告显示，少数患者可能在输注后1-3天内出现危及生命的反应，包括：

出血性卒中(部分患者无高血压或凝血病史)。

心肌缺血/心肌梗死(部分患者无缺血性心脏病危险因素)。

颈脑动脉夹层(可在输注后数天至1个月内发生)。

肺泡出血、心包炎、肺炎等。

(五)感染风险

阿仑单抗可能增加感染风险(71%患者出现感染，多为轻中度)，常见上呼吸道感染、尿路感染、口腔疱疹、流感、支气管炎等。严重感染包括阑尾炎、肺炎、带状疱疹、牙齿感染等。

(六)进行性多灶性白质脑病(PML)

罕见PML病例报告(包括致死性)，尤其有PML相关风险治疗史的患者。需监测神经症状(如认知改变、运动障碍、言语困难)，MRI发现异常时需排查PML(脑脊液JC病毒DNA检测)。若确诊PML，禁止启动或重启阿仑单抗治疗。

(七)急性无结石性胆囊炎

0.2%患者出现急性无结石性胆囊炎(表现为腹痛、发热、恶心呕吐)，需早期诊断和治疗。

(八)恶性肿瘤

与其他免疫调节剂类似，需谨慎用于有现患或既往恶性肿瘤的患者。甲状腺自身免疫是否为甲状腺癌风险因素尚不明确。

五、药物相互作用

尚未开展阿仑单抗与多发性硬化常用药物的正式相互作用研究。临床试验中，近期使用β干扰素或醋酸格拉默的患者需在停用28天后启动阿仑单抗治疗。

避免与抗肿瘤或免疫抑制剂联用，以免增加免疫抑制风险。

六、不良反应

阿仑单抗的不良反应主要包括以下几类，多数可通过对症治疗或定期监测管理：

1、常见不良反应(发生率≥1/100)

全身及给药部位反应：发热、疲劳、寒战、胸痛、疼痛、外周水肿、乏力、流感样疾病、不适、输注部位疼痛、挫伤。

神经系统反应：头痛、头晕、感觉减退、感觉异常、震颤、味觉障碍、偏头痛、多发性硬化复发。

皮肤及皮下组织反应：荨麻疹、皮疹、瘙痒、全身皮疹、红斑、瘀斑、脱发、多汗、痤疮、皮肤病变、皮炎。

感染：上呼吸道感染、尿路感染、疱疹病毒感染(口腔疱疹、生殖器疱疹等)、咳嗽、耳感染、流感样疾病、支气管炎、肺炎、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、带状疱疹、流感、牙龈炎。

消化系统反应：恶心、呕吐、腹泻、消化不良、口炎、腹痛、胃食管反流病、口干、吞咽困难。

心血管系统反应：心动过速、心动过缓、心悸、低血压、高血压。

肌肉骨骼反应：肌痛、肌无力、关节痛、背痛、肢体疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛。

内分泌反应：甲状腺功能亢进或减退、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺肿、抗甲状腺抗体阳性。

血液系统反应：淋巴细胞减少、白细胞减少(含中性粒细胞减少)、淋巴结病、免疫性血小板减少性紫癜、贫血、红细胞压积降低。

其他：视力模糊、结膜炎、焦虑、抑郁、月经异常(月经过多、月经不调)、体重增加或减少、异常梦境。

2、严重不良反应(发生率较低但可能危及生命)

需特别警惕以下严重不良反应，部分可延迟至治疗后数年发生：

自身免疫病：免疫性血小板减少性紫癜(ITP)：表现为瘀点、瘀斑、黏膜出血(鼻出血、咯血等)，严重者可因颅内出血死亡。

肾病(如抗肾小球基底膜病)：表现为血尿、蛋白尿、血肌酐升高，可进展为肾衰竭，需透析或移植。

甲状腺危象：未控制的甲状腺功能亢进或减退可导致严重代谢紊乱，妊娠期未治疗可危害胎儿。

其他：获得性血友病A(自发性出血)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP，表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经症状)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH，高热、肝脾肿大、血细胞减少)、自身免疫性脑炎(记忆障碍、精神症状、癫痫发作)、自身免疫性肝炎(可致肝衰竭)、成人Still病(高热、关节炎、皮疹)。

输注相关严重反应：严重过敏反应(支气管痉挛、低血压、休克)、心律失常(心房颤动)、心肌损伤(心肌缺血、心肌梗死)、脑血管事件(出血性卒中、颈脑动脉夹层)。

严重感染：

机会性感染：巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染(可致严重肝炎)、李斯特菌脑膜炎、结核病(包括播散性结核)。

其他：带状疱疹(播散性)、肺炎、败血症。

其他严重反应：

进行性多灶性白质脑病(PML)：罕见但致死性，表现为进行性神经功能缺损(肢体无力、视力障碍、认知改变)。

肺泡出血：表现为咯血、呼吸困难。

急性无结石性胆囊炎：表现为腹痛、发热、恶心呕吐。

心包炎/心包积液：表现为胸痛、呼吸困难。

注：所有患者需在治疗前及之后每月监测全血细胞计数、血清肌酐、尿常规，每3个月监测甲状腺功能，直至末次输注后48个月。若出现上述严重不良反应的症状(如异常出血、呼吸困难、持续头痛、黄疸等)，需立即就医。

七、禁忌症

对阿仑单抗或任何辅料过敏者。

人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。

严重活动性感染未完全治愈者。

未控制的高血压患者。

有颈脑动脉夹层病史者。

有卒中病史者。

有心绞痛或心肌梗死病史者。

已知凝血功能障碍、正在使用抗血小板或抗凝治疗者。

合并其他自身免疫性疾病(多发性硬化除外)者。

八、贮存方法

浓缩液：2°C-8°C冷藏保存，避免冷冻，避光保存于原包装盒内。有效期4年。

稀释后溶液：建议在2°C-8°C避光条件下保存，且需在8小时内使用。若未立即使用，需确保无菌，最长保存时间不超过8小时。

其他：置于儿童无法触及处。过期后不得使用。剩余药液或废弃物需按当地规定处理。