艾乐替尼为克唑替尼耐药患者提供新选择

导读：阿来替尼是一种治疗非小细胞肺癌的靶向药物，特别适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。阿来替尼需要在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下服用。这篇文章主要讲了阿来替尼的注意事项、用药禁忌、作用机制、试验疗效、用药禁忌和饮食注意等内容。注意事项儿童、孕妇、哺乳期妇女以及老年人应在医生指导下使用。应在治疗初期监测肝功能，包括ALT、AST和总胆红素，并定期进行肾功能监测。阿来替尼治疗可能出现症状性心动过缓，应根据临床指征监测心率和血压。阿来替尼治疗中已报告对日光具有光敏性，建议使用防晒霜，避免长时间阳光暴晒。在合用其他药物（包括非处方药、维生素、中草药）之前一定要先咨询医生。作用机制阿来替尼的主要作用机制包括抑制EGFR信号通路、抗肿瘤作用以及靶向治疗。它能阻止EGFR与配体的结合，抑制细胞的生长和增殖；抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡；通过对肿瘤细胞中特定靶点的选择性作用，减少对正常细胞的毒副作用，提高治疗效果。试验疗效阿来替尼在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌方面显示出显著的疗效。在ALEX研究中，作为一线治疗，阿来替尼的中位无进展生存期（PFS）达到了34.8个月，远超过了现有标准治疗药物的10.9个月。阿来替尼能有效突破血脑屏障，将患者脑转移风险降低84%，在诊断时已经发生脑转移的患者中，一线使用阿来替尼后，无进展生存期依然长达27.7个月。与化疗相比，阿来替尼的副作用更小，患者生活质量更高。用药禁忌对有严重心脏问题的患者禁用阿来替尼。避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。对阿来替尼或任何辅料过敏的患者禁用。建议哺乳期女性在服用本品期间停止哺乳。在说明书中可能还包含其他禁忌情况，患者应遵循医生的指导和药品说明书的推荐。饮食注意随高脂、高热量餐服用阿来替尼后的药物暴露量相对于空腹服药增加了3倍，因此建议患者随餐服用。低脂饮食可能会导致阿来替尼的药物暴露量降低，影响疗效。使用阿来替尼的患者应避免在与药物同服的餐饮中减少脂肪摄入。建议随餐食物中必须包含足够的脂肪。建议患者多吃易消化的食物、蔬菜和水果，并注意多喝水，以帮助药物的吸收和减少胃肠道的不适。由于不同患者的饮食习惯和结构不同，可能需要个体化的饮食建议以确保药物的最佳疗效。

阿来替尼不能治愈肿瘤，但可以帮助控制肿瘤的生长和扩散，使患者的疾病稳定或缓解，从而延长生存期。 阿来替尼是一种针对ALK（酪氨酸激酶）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗药物，在治疗ALK突变型NSCLC患者中已被证明具有较高的疗效。它可抑制ALK突变基因的活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。 阿来替尼 阿来替尼(Alecensa)是一种有效的高选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂。在欧盟，口服阿来替尼单药疗法被批准作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的一线治疗，以及用于治疗先前使用克唑替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌成年患者。 美国FDA于2015年12月11日批准Genentech公司生产的阿来替尼用于治ALK(anaplastic lymphoma kinase,间变性淋巴瘤激酶)阳性的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，适用于对克唑替尼(crizotinib,辉瑞公司出品)不耐受或经Xalkori治疗后病情继续恶化的肺癌患者。 阿来替尼不能治愈肿瘤 阿来替尼虽然不能治愈肿瘤，但是在ALK阳性非小细胞肺癌患者中进行的精心设计的III期研究显示，在长达约19个月的随访中，与作为一线治疗的克唑替尼相比(ALEX研究)，以及与先前接受克唑替尼和铂类双重化疗的患者相比(ALUR研究)，阿来替尼显著改善了无进展生存期(PFS)。在这两种情况下，阿来替尼均可显著改善中枢神经系统(CNS)相关的结果。 阿来替尼治疗肿瘤的效果 背景：在未经治疗的晚期间变性淋巴瘤激酶突变阳性(ALK+)非小细胞肺癌(NSCLC)患者中进行的III期ALEX研究达到了其主要终点，即阿来替尼与克唑替尼相比，改善了无进展生存期(PFS)。 总的来说，303名年龄≥18岁的患者接受了1:1随机分组，接受每日两次剂量的阿来替尼600mg或克唑替尼250mg。在基线和随后的每8周对所有患者进行脑成像。终点(按亚组分析:有/无基线中枢神经系统转移的患者，既往接受/未接受放疗的患者)包括PFS、CNS客观缓解率(ORR)和CNS进展时间。 结果：总共有122名患者有独立审查委员会评估的基线中枢神经系统转移(阿来替尼，n=64克唑替尼，n=58)，43例有可测量的病变(阿来替尼，n=21克唑替尼，n=22)，46例之前接受过放疗(阿来替尼，n=25克唑替尼，n=21)。研究者评估的接受阿来替尼治疗的基线CNS转移患者的PFS风险比(HR)0.40，95%可信区间(CI):0.25-0.64]与未接受治疗的患者的PFS一致(HR0.51，95%CI:0.33-0.80)。不管以前是否接受过放疗，在患者中也观察到了类似的结果。与克唑替尼相比，阿来替尼的CNS进展时间明显更长，在有和无基线CNS转移的患者之间具有可比性。在既往接受过放疗的患者中，阿来替尼组的CNS ORR为85.7%，克唑替尼组为71.4%，而在未接受过放疗的患者中，CNS ORR分别为78.6%和40.0%。 结论：与克唑替尼相比，阿莱替尼在先前未治疗的晚期ALK+非小细胞肺癌患者中表现出更好的中枢神经系统活性和显著延迟的中枢神经系统进展，与先前的中枢神经系统疾病或放疗无关。 阿来替尼用法用量 在美国，阿来替尼适用于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。在欧盟和美国，阿来替尼的推荐剂量为600mg，每日两次。 总结 总体而言，阿来替尼具有可控的耐受性，大多数不良事件(AE)为轻度或中度。目前的证据表明，对于先前未经治疗或先前使用克唑替尼治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，阿来替尼是一种重要的治疗选择。在未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌中，无论EML4-ALK变异是否存在，阿来替尼继续显示出优于克唑替尼的研究者评估的PFS。

阿来替尼、布加替尼、洛拉替均可用于治疗非小细胞肺癌，因此阿来替尼耐药后可以用布加替尼，也可以用洛拉替尼治疗，或者使用其他药物治疗。但具体使用哪种药物应该在医生的指导下根据患者的自身情况进行选择。 阿来替尼 阿来替尼是一种新型高靶向性第二代ALK抑制剂。与克唑替尼相比，阿来替尼对ALK阳性(ALK+肿瘤细胞和多种ALK激酶耐药突变有更强的抑制力，并对中枢神经系统有较好的渗透性。多项研究表明阿来替尼对接受克唑替尼治疗后进展或耐药的ALK+及转移性非小细胞肺癌具有良好的抗肿瘤作用且较安全。 阿来替尼治疗效果 背景：阿来替尼是一种高度选择性的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，在治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中表现出全身和中枢神经系统(CNS)的疗效。在先前未经治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者(包括无症状性中枢神经系统疾病患者)中，对阿来替尼和克唑替尼进行了比较研究。 方法：在一项随机、开放、3期试验中，将303例先前未经治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受阿来替尼(600mg，每日两次)治疗，另一组接受克唑替尼(250mg，每日两次)。主要终点是研究者评估的无进展生存期。次要终点是独立审查委员会评估的无进展生存期、CNS进展时间、客观缓解率和总生存期。 结果：在中位数为17.6个月(克唑替尼)和18.6个月(阿来替尼)的随访期间，阿来替尼组152例患者中有62例(41%)发生疾病进展或死亡事件，克唑替尼组151例患者中有102例(68%)发生疾病进展或死亡事件。研究者评估的阿来替尼组的无进展生存率显著高于克唑替尼组(阿来替尼组的12个月无事件生存率为68.4%，克唑替尼组为48.7%。阿来替尼未达到中位无进展生存期。 阿来替尼组有126名患者出现缓解(缓解率，82.9%；95%CI，76.0至88.5)和克唑替尼组的114名患者(缓解率，75.5%；95%可信区间为67.8至82.1)。阿来替尼组3至5级不良事件的发生率较低(41%比50%)。 结论：与克唑替尼相比，阿来替尼在ALK阳性非小细胞肺癌的初治中显示出更好的疗效和更低的毒性。 阿来替尼耐药后的治疗方案 1、布加替尼： 布加替尼被批准用于治疗进展或对克唑替尼不耐受的转移性ALK+非小细胞肺癌患者。在最初的7天内，每日口服一次，剂量为90mg，然后，如果耐受，剂量增加至每日口服一次，剂量为180mg。常见的副作用包括恶心、疲劳、腹泻、肌酸磷酸激酶水平升高、头痛、呼吸困难和高血压。治疗中出现的严重不良反应与肺部相关。 布加替尼被加速批准用于治疗进展或对克唑替尼不耐受的转移性ALK+非小细胞肺癌患者。在一部分非小细胞肺癌患者中，布加替尼可增加患者约1年的生存期。 2、洛拉替尼： 由于缺乏洛拉替尼、阿来替尼和布加替尼对未经ALK抑制剂治疗或未经治疗(未经ALK抑制剂治疗和未经化疗)的ALK阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的直接比较，这些患者的最佳方案仍未确定。 搜索了已发表的报道，这些报道描述了这些新型ALK抑制剂(lorlatinib、alectinib和brigatinib)对ALK抑制剂未治疗或未经治疗(ALK抑制剂未治疗和化疗未治疗)的ALK阳性晚期非小细胞肺癌的活性和安全性。确定了五项随机对照试验，涵盖1111名受试者。在网络荟萃分析中，对于独立审查委员会评估的先前未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，洛拉替尼似乎比布加替尼和阿来替尼延长了无进展生存期。与此同时，对于首次使用ALK抑制剂的患者，与布加替尼和阿来替尼相比，洛拉替尼显著提高了无进展生存期。 在洛拉替尼、阿来替尼、布里格替尼和克唑替尼中，洛拉替尼达到最佳总体确认缓解率(概率为48%)和颅内确认缓解率(概率为44%)的概率最高。在总生存期和不良事件分析中，他们之间没有发现显著差异。就无进展生存期而言，结果表明，对于ALK抑制剂未治疗或未经治疗(ALK抑制剂未治疗和化疗未治疗)的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，洛拉是最佳治疗选择。 总结 布加替尼、洛拉替尼均可提高患者的生存期、无疾病进展期，延长患者寿命，阿来替尼耐药后患者应第一时间患者，但具体使用哪种药物治疗，应遵医嘱进行选择。 参考文献 Wang L, Sheng Z, Zhang J, Song J, Teng L, Liu L, Li Q, Wang B, Li B. Comparison of lorlatinib, alectinib and brigatinib in ALK inhibitor-naive/untreated ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and network meta-analysis. J Chemother. 2022 Apr;34(2):87-96. doi: 10.1080/1120009X.2021.1937782. Epub 2021 Jun 17. PMID: 34139965.

药物起效时间 阿来替尼一般服药后7天左右起效。阿来替尼的药物说明书中明确指出，ALK阳性非小细胞肺癌患者，餐后口服600mg，每天两次，药物吸收迅速，血药浓度大概在4-6小时左右达到高峰，连续用药7天达到稳态，并且此后保持稳定。 但由于每个患者的个人体质不同、病情严重程度不同、药物吸收的敏感度不同，具体起效时间也有所差异。 用药禁忌及注意事项 1、由于阿来替尼可能会分泌到乳汁中，对婴儿产生伤害，因此哺乳期妇女应禁止使用，在服用此药期间停止哺乳。 2、对阿来替尼中任一成分过敏的患者应避免使用，以免用药后出现过敏反应，引起皮疹、荨麻疹、呼吸困难等症状。 3、 孕妇禁用，妊娠女性服用本品时，可能会对胎儿造成伤害，因此怀孕期间应避免使用。 4、育龄期女性或者男性在使用此药物治疗期间以及治疗后3个月内，应采取高效避孕方法。 治疗效果 阿来替尼是一种高选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，在治疗ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中显示出全身和中枢神经系统(CNS)的疗效。 阿来替尼是一种atp竞争性小分子，是第二代ALK抑制剂。在3-5%的NSCLC患者中发现EML4-ALK重排。第一代抑制剂克唑替尼(crizotinib)极大地改变了治疗方法，第二代抑制剂阿来替尼已显示出PFS的显著改善和CNS进展时间的显著延长。阿来替尼已被批准作为克唑替尼失败后的一线治疗和二线治疗。 一项研究评估的无进展生存率，阿来替尼显著高于克唑替尼(12个月无事件生存率，阿来替尼为68.4%，克唑替尼为48.7%。在未接受治疗的晚期间变性淋巴瘤激酶突变阳性(ALK+)非小细胞肺癌(NSCLC)患者，与克唑替尼相比阿来替尼表现出优越的中枢神经系统活性和显著延迟中枢神经系统进展，与先前的中枢神经系统疾病或放疗无关。