帕尼单抗(Vectibix)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

帕尼单抗(Vectibix)于2006年首次获得美国食品药品监督管理局批准上市，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)表达阳性的转移性结直肠癌。

帕尼单抗(Vectibix)的适应症

1、RAS野生型转移性结直肠癌

帕尼单抗适用于治疗经FDA批准的检测方法确定为RAS野生型（定义为KRAS和NRAS均为野生型）的成人转移性结直肠癌患者：

联合FOLFOX方案作为一线治疗。

在先前接受过含氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗后出现疾病进展后，作为单药治疗。

2、KRASG12C突变型转移性结直肠癌

帕尼单抗与索托拉西布联合，适用于治疗经FDA批准的检测方法确定为KRASG12C突变型、且既往接受过含氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗的成人转移性结直肠癌患者。

使用限制：帕尼单抗不适用于治疗RAS突变型转移性结直肠癌患者，除非与索托拉西布联合用于KRASG12C突变型转移性结直肠癌。帕尼单抗不适用于治疗RAS突变状态未知的转移性结直肠癌患者。

帕尼单抗(Vectibix)的用法用量

1、患者选择

(1)、RAS野生型转移性结直肠癌

在开始帕尼单抗单药治疗前，评估结直肠肿瘤的RAS突变状态，并确认KRAS和NRAS基因的外显子2（密码子12和13）、外显子3（密码子59和61）以及外显子4（密码子117和146）不存在RAS突变。

(2)、KRASG12C突变型转移性结直肠癌

在开始帕尼单抗与索托拉西布联合治疗前，使用FDA批准的检测方法确认存在KRASG12C突变。

2、推荐剂量

(1)、RAS野生型转移性结直肠癌

帕尼单抗的推荐剂量为6mg/kg，每14天静脉输注一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在帕尼单抗输注期间，应备有适当的医疗资源以治疗严重输注反应。

(2)、KRASG12C突变型转移性结直肠癌

在首次帕尼单抗输注前给予首剂索托拉西布。

帕尼单抗与索托拉西布联合治疗的推荐剂量为6mg/kg，每14天静脉输注一次，直至疾病进展、出现不可接受的毒性，或直至索托拉西布暂停或永久停用。索托拉西布的推荐剂量信息，请参考索托拉西布完整处方信息。

在帕尼单抗输注期间，应备有适当的医疗资源以治疗严重输注反应。

3、剂量调整

(1)、帕尼单抗与索托拉西布联合治疗的剂量调整

当帕尼单抗与索托拉西布联合给药时，如果索托拉西布治疗暂时暂停或永久停用，则应分别相应地暂时暂停或永久停用帕尼单抗。

与索托拉西布使用相关的不良反应的剂量调整，请参考索托拉西布完整处方信息。

(2)、帕尼单抗使用相关特定不良反应的剂量调整

输注反应

对于发生轻度或中度（1级或2级）输注反应的患者，在该次输注期间将输注速度降低50%。

对于发生严重输注反应的患者，终止输注。根据反应的严重程度和/或持续性，永久停用帕尼单抗。

皮肤毒性

首次发生3级（NCI-CTC/CTCAE标准）皮肤反应时，暂停帕尼单抗1至2次给药。若反应改善至<3级，以原剂量重新开始帕尼单抗治疗。

第二次发生3级（NCI-CTC/CTCAE标准）皮肤反应时，暂停帕尼单抗1至2次给药。若反应改善至<3级，以原剂量的80%重新开始帕尼单抗治疗。

第三次发生3级（NCI-CTC/CTCAE标准）皮肤反应时，暂停帕尼单抗1至2次给药。若反应改善至<3级，以原剂量的60%重新开始帕尼单抗治疗。

第四次发生3级（NCI-CTC/CTCAE标准）皮肤反应时，永久停用帕尼单抗。

发生4级皮肤反应，或3级（NCI-CTC/CTCAE标准）皮肤反应在暂停1或2次给药后仍未恢复时，永久停用帕尼单抗。

4、配制与给药

仅供静脉输注，请勿静脉推注或快速静脉注射。

(1)、配制

给药前，目视检查注射用药品是否有颗粒物和变色。帕尼单抗溶液为无色，可能含有少量可见的半透明至白色、无定形、蛋白质样颗粒。如果溶液变色、浑浊或存在异物，请勿使用。

采用无菌技术按以下步骤配制输注溶液：

请勿摇晃药瓶。

使用21号或更大规格（内径较小）的皮下注射针头抽取所需剂量的帕尼单抗（6mg/kg）。请勿使用无针装置（如，药瓶适配器）抽取药瓶内容物。

用0.9%氯化钠注射液（USP）稀释至总体积100mL。剂量高于1000mg时，应用0.9%氯化钠注射液（USP）稀释至150mL。最终浓度不得超过10mg/mL。

通过轻柔颠倒混合稀释后的溶液。

丢弃药瓶中任何未使用的部分。

(2)、给药

使用低蛋白结合的0.2µm或0.22µm在线过滤器进行输注。

帕尼单抗必须通过输液泵给药。

在帕尼单抗给药前后，用0.9%氯化钠注射液（USP）冲洗管路，避免与其他药品或静脉溶液混合。请勿将帕尼单抗与其他药品混合，或作为混合输注液给药。请勿向含有帕尼单抗的溶液中添加其他药物。

剂量为1000mg或更低时，通过外周静脉或留置静脉导管输注60分钟。如果首次输注耐受良好，后续输注可在30至60分钟内完成。高于1000mg的剂量应输注90分钟。

配制好的帕尼单抗稀释输注液如在室温下保存，应在6小时内使用；如在2°至8°C（36°至46°F）下保存，应在稀释后24小时内使用。请勿冷冻。

5、剂型与规格

(1)、注射液：100mg/5mL（20mg/mL）无色溶液，单剂量瓶装。

(2)、注射液：400mg/20mL（20mg/mL）无色溶液，单剂量瓶装。

帕尼单抗(Vectibix)的禁忌症

无。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

帕尼单抗(Vectibix)的注意事项

1、皮肤与软组织毒性

帕尼单抗可引起皮肤毒性，可能很严重。临床表现包括但不限于痤疮样皮炎、瘙痒、红斑、皮疹、皮肤剥脱、甲沟炎、皮肤干燥和皮肤裂纹。

监测接受帕尼单抗治疗期间出现皮肤或软组织毒性的患者是否发生炎症或感染性后遗症。在接受帕尼单抗治疗的患者中观察到过危及生命和致命的感染性并发症，包括坏死性筋膜炎、脓肿和败血症。

在接受帕尼单抗治疗的患者中也观察到过危及生命和致命的大疱性黏膜皮肤疾病，伴有水疱、糜烂和皮肤剥脱。无法确定这些黏膜皮肤不良反应是直接与EGFR抑制有关，还是与特异质性免疫相关效应（例如，史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症）有关。对于伴有严重或危及生命的炎症或感染性并发症的皮肤或软组织毒性，应暂停或永久停用帕尼单抗。

2、RAS突变型转移性结直肠癌患者接受帕尼单抗单药或联合奥沙利铂为基础化疗时肿瘤进展增加、死亡率增加或缺乏获益

帕尼单抗单药治疗或联合奥沙利铂为基础化疗不适用于治疗KRAS或NRAS基因外显子2（密码子12和13）、外显子3（密码子59和61）以及外显子4（密码子117和146）存在体细胞RAS突变（以下简称"RAS"）的结直肠癌患者。

对几项随机临床试验进行了回顾性亚组分析，以研究RAS突变对抗EGFR单克隆抗体（帕尼单抗或西妥昔单抗）临床疗效的影响。对于肿瘤含有RAS突变的患者使用抗EGFR抗体，会使这些患者暴露于抗EGFR相关的不良反应，而无法从这些药物中获得临床获益。

3、电解质消耗/监测

帕尼单抗可导致血清镁水平进行性下降，引起严重（3级或4级）低镁血症。

在开始帕尼单抗治疗前、帕尼单抗治疗期间定期以及治疗结束后最多8周内，监测患者的低镁血症和低钙血症。也观察到其他电解质紊乱，包括低钾血症。酌情补充镁和其他电解质。

4、输注反应

输注反应可表现为发热、寒战、呼吸困难、支气管痉挛和低血压，可能在帕尼单抗给药后发生。上市后经验中发生过致命的输注反应。发生严重输注反应时应终止输注。

5、急性肾功能衰竭

在接受帕尼单抗治疗的患者中观察到严重的腹泻和脱水，导致急性肾功能衰竭和其他并发症。

监测患者的腹泻和脱水情况，根据需要提供支持治疗（包括止吐或止泻治疗），必要时暂停帕尼单抗。

6、肺纤维化/间质性肺病

在接受帕尼单抗治疗的患者中观察到过致命和非致命的间质性肺病病例（1%）和肺纤维化。

如果出现肺部症状急性发作或恶化，应中断帕尼单抗治疗。如果确诊间质性肺病，则永久停用帕尼单抗治疗。

对于有间质性肺炎或肺纤维化病史，或有间质性肺炎或肺纤维化证据的患者，必须仔细权衡帕尼单抗治疗的获益与肺部并发症的风险。

7、光敏性

阳光照射会加重皮肤毒性。建议患者在接受帕尼单抗治疗期间使用防晒霜、戴帽子并限制阳光照射。

8、眼部毒性

帕尼单抗使用过程中发生过严重的角膜炎、溃疡性角膜炎和角膜穿孔病例。

监测角膜炎、溃疡性角膜炎或角膜穿孔的证据。对于急性或恶化的角膜炎、溃疡性角膜炎或角膜穿孔，应中断或永久停用帕尼单抗治疗。

9、帕尼单抗与贝伐珠单抗和化疗联合使用时的死亡率增加和毒性增加

帕尼单抗治疗患者中NCI-CTC3-5级肺栓塞发生率较高（7%对3%），其中包括三名帕尼单抗治疗患者（<1%）的致命事件。

由于所经历的毒性，随机接受帕尼单抗、贝伐珠单抗和化疗的患者在研究的头24周内接受的每种化疗药物（奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶推注和/或5-氟尿嘧啶输注）的平均相对剂量强度低于随机接受贝伐珠单抗和化疗的患者。

10、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究数据及其作用机制，帕尼单抗给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害，告知孕妇和有生育潜力的女性对胎儿的潜在风险。

建议有生育潜力的女性在治疗期间，以及最后一次帕尼单抗给药后至少2个月内采取有效避孕措施。

帕尼单抗(Vectibix)的不良反应

1、帕尼单抗单药治疗

帕尼单抗最常见的不良反应（≥20%）为各种表现的皮肤皮疹、甲沟炎、疲劳、恶心和腹泻。

帕尼单抗组最常见（>5%）的严重不良反应是全身健康状况恶化和肠梗阻，导致停用帕尼单抗的最常见不良反应是全身健康状况恶化和肠梗阻。

2、帕尼单抗与索托拉西布联合治疗

在接受帕尼单抗联合960mg索托拉西布治疗的患者中，≥2名患者发生的严重不良反应包括败血症（6%）和肠梗阻（4.3%）。接受帕尼单抗联合960mg索托拉西布治疗的患者中发生了2例（4.3%）致命不良反应，分别为心脏骤停和败血症（各1例）。

接受帕尼单抗联合960mg索托拉西布治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、皮肤干燥、腹泻、口腔炎、疲劳和肌肉骨骼疼痛。

最常见的3级或4级实验室异常（≥2名患者，4.3%）是镁降低、钾降低、校正钙降低和钾升高。

帕尼单抗(Vectibix)的特殊人群用药

1、妊娠

根据动物研究数据及其作用机制，帕尼单抗给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害。关于帕尼单抗在孕妇中使用的现有有限数据，不足以说明其与不良妊娠结局相关的风险。

帕尼单抗是一种人IgG单克隆抗体，可能在妊娠期间穿过胎盘。在器官发生期间给予食蟹猴帕尼单抗（剂量约为推荐人用剂量的1.25至5倍）的生殖研究表明会导致显著的胚胎死亡和流产；然而，在后代中未观察到致畸性的其他证据[见数据]。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

2、哺乳

目前尚无关于人乳中是否存在帕尼单抗、帕尼单抗对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌影响的数据。人IgG存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳抗体不会大量进入新生儿和婴儿循环系统。由于母乳喂养的婴儿可能因帕尼单抗而发生严重不良反应，建议女性在帕尼单抗治疗期间以及最后一次给药后2个月内不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性

帕尼单抗给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害，建议有生育潜力的女性在帕尼单抗治疗期间以及最后一次帕尼单抗给药后2个月内采取有效避孕措施。

4、儿童使用

帕尼单抗在儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。

5、老年人使用

在老年患者（≥65岁）中未观察到帕尼单抗单药治疗在安全性或疗效方面的总体差异。

帕尼单抗(Vectibix)的作用机制

EGFR是一种跨膜糖蛋白，属于I型受体酪氨酸激酶亚家族，包括EGFR、HER2、HER3和HER4。EGFR在正常上皮组织中组成性表达，包括皮肤和毛囊。EGFR在某些人类癌症中过度表达，包括结肠癌和直肠癌。

EGFR与其正常配体（例如，EGF，转化生长因子-α）相互作用导致一系列细胞内蛋白质的磷酸化和激活，进而调节与细胞生长和存活、运动和增殖相关基因的转录。KRAS（Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物）和NRAS（神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物）是RAS癌基因家族中高度相关的成员。通过EGFR的信号转导可以导致野生型KRAS和NRAS蛋白的激活；然而，在具有激活的RAS体细胞突变的细胞中，RAS突变蛋白持续激活，并且似乎独立于EGFR调节。

帕尼单抗与正常细胞和肿瘤细胞上的EGFR特异性结合，并竞争性抑制EGFR配体的结合。非临床研究表明，帕尼单抗与EGFR的结合可防止配体诱导的受体自磷酸化和受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长、诱导细胞凋亡、减少促炎细胞因子和血管生长因子的产生以及促进EGFR内化。

体外试验和体内动物研究表明，帕尼单抗可抑制表达EGFR的特定人类肿瘤细胞系的生长和存活。

在KRASG12C突变型结直肠癌的情况下，EGFR激活已被确定为KRASG12C抑制的一种耐药机制。在小鼠患者来源的结直肠肿瘤异种移植模型中，帕尼单抗与KRASG12C抑制剂索托拉西布联合使用，比单独使用帕尼单抗或索托拉西具有更强的抗肿瘤活性。

帕尼单抗(Vectibix)的药代动力学

帕尼单抗作为单药治疗时表现出非线性药代动力学特征。

作为1小时输注单次给药后，帕尼单抗的药时曲线下面积以大于剂量比例的方式增加，并且随着剂量从0.75mg/kg增加到9mg/kg，帕尼单抗的清除率从30.6mL/天/kg下降到4.6mL/天/kg。然而，在剂量高于2mg/kg时，帕尼单抗的药时曲线下面积以近似剂量比例的方式增加。

按照推荐给药方案（每2周一次6mg/kg，1小时输注），帕尼单抗浓度在第三次输注时达到稳态水平，平均（±标准差）峰浓度和谷浓度分别为213±59mcg/mL和39±14mcg/mL。平均（±标准差）AUC0-tau和清除率分别为1306±374mcg•天/mL和4.9±1.4mL/kg/天。消除半衰期约为7.5天（范围：3.6至10.9天）。

基于年龄（21至88岁）、性别、种族（白人、黑人和亚洲人）、轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率30至89mL/min）、轻度或中度肝功能不全（总胆红素≤3×ULN，任何AST值）以及肿瘤细胞EGFR膜染色强度（1+，2+，3+），未观察到帕尼单抗药代动力学具有临床意义的差异。

帕尼单抗(Vectibix)储存

将帕尼单抗小瓶存放在原包装盒中，于2°至8°C（36°至46°F）冷藏，直至使用。避免阳光直射，请勿冷冻或摇晃，丢弃小瓶中任何未使用的剩余部分。

温馨提示

1、建议患者如果出现皮肤或眼部/视觉变化，应联系医护人员。

2、告知患者，当帕尼单抗与化疗联合使用时，腹泻和脱水的风险增加，可能导致急性肾功能衰竭和电解质消耗。

3、建议患者如果出现持续或反复咳嗽、喘息、呼吸困难或新发的面部肿胀，应联系医护人员。