乐伐替尼(Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima)是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管生成和抗肿瘤活性,可强烈抑制VEGFR-1(Flt1)、VEGFR-2(KDR)和VEGFR-3(Flt4)、FGFR-1、PDGFRβ和c-kit等多种酪氨酸激酶。
该抑制剂获得美国FDA批准的第一个适应症是用于治疗放射性碘难治性进行性分化型甲状腺癌(2015年2月)。随后,在2016年5月,该药再次获得FDA批准,与mTOR抑制剂依维莫司联合用于治疗曾接受过一种抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。
REFLECT研究
REFLECT是一项随机开放性非劣效性研究,在欧洲、北美和亚太地区20个国家的154个治疗中心进行。患者以1:1的方式随机分配到乐伐替尼或索拉非尼组。
主要的入组标准包括:
组织学,细胞学或临床证实的不可切除性肝细胞癌(HCC);
按照改良的实体肿瘤反应评估标准(mRECIST)评估的一处或多处可测量的肝脏病变;
巴塞罗那肝癌分期B期或C期;Child-Pugh A级;
ECOG体力状态评分为0或1分;
控制血压(≤150/90 mm Hg);
足够的骨髓、血液、肝、胰腺和肾功能。
如果患者符合以下任何一项,则排除参与本研究:先前对HCC进行系统治疗;肝脏占位50%或更高;明显胆管或主门静脉浸润。
研究者Richard S.Finn表示:“如果靶病变先前接受过放疗或局部治疗,随后出现显示疾病进展的影像学证据,患者可以参与这项研究。”
结果
从2013年3月1日至2015年7月30日,招募了1492名患者参加本研究,其中954名患者符合条件并被随机分配到乐伐替尼(n=478)或索拉非尼(n=476)治疗组。
“两组间的基线特征基本相似,但乐伐替尼组甲胎蛋白浓度较高,索拉非尼组丙型肝炎病因比例较高,”Finn指出。
截至数据截止日期,乐伐替尼组和索拉非尼组分别有701例死亡,中位随访时间分别为27.7个月和27.2个月。
对于乐伐替尼组,中位总生存期OS为13.6个月(95%CI:12.1-14.9个月),索拉非尼组为12.3个月(95%CI:10.4-13.9),HR为0.92(95%CI:0.79-1.06)。“就总生存期而言,乐伐替尼没有表现出优势,而确实表现出非劣效性(非劣效性边界设定为1.08)。
“基于基线特征区分的亚组中,乐伐替尼和索拉非尼对中位OS的影响是一致的。尽管基线甲胎蛋白浓度没有预先指定用于患者分层,但基线甲胎蛋白浓度<200 ng/mL的患者比甲胎蛋白浓度≥200ng/mL的OS更长。在两个治疗组都观察到了这种趋势;值得关注的是,与乐伐替尼组相比,索拉非尼组中更多患者的基线甲胎蛋白水平较低(即<200 ng/mL);并且对于基线AFP较高(≥200 ng/mL)的患者,使用乐伐替尼的获益更大。”
研究人员按照mRECIST评估,乐伐替尼和索拉非尼组的中位PFS分别为7.4个月(95%CI:6.9-8.8个月)和3.7个月(95%CI:3.6-4.6个月),HR为0.66(95%CI:0.57-0.77;p<0.0001)。对于乐伐替尼,中位至进展时间TTP为8.9个月(95%CI:7.4-9.2个月),索拉非尼为3.7个月(95%CI:3.6-5.4个月),HR为0.63(95%CI:0.53)-0.73;p<0.0001)。
乐伐替尼患者的客观反应率ORR(即部分或完全反应)为24.1%(95%CI:20.2-27.9%),而索拉非尼患者的ORR为9.2%(95%CI:6.6-11.8%)),比值比为3.13(95%CI:2.15-4.56;p<0.0001)。
讨论
“在本研究中,与索拉非尼相比,乐伐替尼所有次要疗效终点(如PFS,TTP和ORR)均有显著改善,这是通过研究者根据mRECIST肿瘤评估确定的,这种改善在所有预定义的患者亚组中都是一致的。”
在乐伐替尼患者中,最常见治疗期间出现的不良事件AE是高血压、腹泻、食欲减退和体重减轻,而对于索拉非尼组,最常见治疗期间出现的AE是手足综合征、腹泻、高血压和食欲下降。
在总结研究结果时,Finn表示,“按照预定义亚组对总生存期的分析支持非劣效性结果的稳健性。这项研究标志着近十年来一线疗法在治疗HCC方面相比索拉非尼第一次表现出非劣效性,并且得到了乐伐替尼在次要终点方面优越性的支持。”
本内容为医伴旅版权所有,转载请注明出处。
医伴旅:寻找优质医疗资源,伴您走上康复之旅