肺癌长期以来一直是癌症死亡的主要原因。肺癌分为两种形态类型:小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC可进一步细分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
吉非替尼(Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839)是一种口服小分子药物,可特异性抑制EGFR酪氨酸磷酸化。临床试验表明,对吉非替尼的反应存在显著差异。在女性、非吸烟者、腺癌患者和日本患者中的临床反应率较高。长期以来一直在研究决定吉非替尼敏感性的因素。
最近报道,肺腺癌亚组中存在EGFR突变,并且EGFR突变肿瘤对吉非替尼或厄洛替尼(另一种EGFR抑制剂)高度敏感。此外,女性、非吸烟者、日本腺癌患者中EGFR突变发生率明显较高。这些特征与吉非替尼的良好反应者一致。
在这项研究中分析了NSCLC术后复发接受吉非替尼治疗的患者。分析肿瘤样本中EGFR基因的突变,并将EGFR突变与吉非替尼的有效性(包括肿瘤反应和患者生存)相关联。
EGFR突变
在59名患者中,33名(56%)检测到EGFR基因突变(缺失17,点突变15,插入1)。详情如上图所示。
与先前报道一致,EGFR突变与腺癌、女性和从不吸烟显著相关。突变与患者的年龄或疾病分期无关。此外,EGFR突变患者从手术到复发的中位时间(362天)与没有EGFR突变的患者(363天;P=.8265)几乎相同。
吉非替尼治疗后的临床改善
59名患者中有41名在复发时有可测量病灶,并进行了影像学检查。其中,20名患者在吉非替尼治疗后显示肿瘤明显缩小,肿瘤直径减少至少30%(11名肺转移,2名胸膜播散性结节,2名肝转移,2名纵隔淋巴结肿大,2名脑转移,1名胸壁肿瘤);17名患者肿瘤大小增加,4名患者的肿瘤大小没有变化。
32名患者的基线CEA高于正常上限(5 ng/mL)。3名、12名和5名患者的血清CEA水平分别变化至基线水平的<10%、<50%和>50%;12名患者的CEA水平升高。将影像学研究的结果与CEA结合并根据研究人员的标准判断,吉非替尼治疗26名(52%)有效,24名(48%)无效,9名患者无法评估。
这两种评价标准之间有很好的相关性。影像学研究和CEA水平的变化在全部患者中均未发生冲突。在17名病灶可测量且基线CEA水平升高的患者中,治疗后肿瘤缩小的11名患者CEA水平降低,肿瘤增大的5名患者CEA水平均增加,另有1名肿瘤大小未变化的患者(P<.001,Fisher精确检验),支持判断标准的有效性。
研究人员探究了吉非替尼有效性与各种临床和病理特征之间的关系。从不吸烟者和腺癌患者吉非替尼反应的发生率显著较高。尽管女性和未接受过化疗的患者有更敏感的趋势,无法通过性别或既往化疗观察到吉非替尼敏感性的显著差异,可能是因为样本量较小。
吉非替尼治疗的临床反应与EGFR突变的关系
通过影像学研究和CEA水平判断,对吉非替尼治疗反应的EGFR突变发生率如上表所示。
在治疗后肿瘤缩小的20名患者中,19名(95%)携带EGFR基因突变。另一方面,在吉非替尼肿瘤增大的17名患者中有2名(12%)携带EGFR突变(P<.001,Fisher精确检验)。3名患者L703、L1492和L1362携带EGFR突变(分别为delE746-A750、L858R和E746-S752insA)。在CEA水平升高的12名患者中,3名(25%)携带EGFR突变(P=.004,Fisher精确检验)。
在29名EGFR突变患者中,吉非替尼对24名有效,而21名无突变患者只有2名有效(P<.0001)。值得注意的是,del746-750用于预测吉非替尼反应可能优于L858R突变。与没有突变的患者相比,吉非替尼治疗后EGFR突变患者生存时间更长(P=.0053)。EGFR突变是吉非替尼临床获益的良好预测因子。
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