索拉非尼(Sorafenib、Soranib、Soranix 、多吉美、Nexavar)是一种口服多激酶抑制剂,靶向VEGFR、PDGFR和RAF/MEK/ERK通路。
在四项I期试验中晚期难治性实体瘤患者以索拉非尼作为单药治疗,试验采用剂量递增和多种治疗方案,以评估索拉非尼的安全性、药代动力学、初步抗肿瘤活性和生物标志物,并确定了实现有效肿瘤抑制的最佳给药方案。
患者特征
共计173名参与者(年龄范围18-79岁),大多数接受过化疗(96%)、手术(94%)和/或放疗(36%)。大多数患者为男性(56%),最常见的原发癌部位为结肠(66名,38%)和上消化道(15名,9%)。
安全性和耐受性
试验中,索拉非尼总体耐受良好,特别是在剂量≤400mgbid时。虽然大多数患者至少经历过一例不良事件,但这些毒性在严重程度上大多为轻度至中度,并且易于控制。最常报告的药物相关不良事件包括疲劳(40%),厌食(35%),腹泻(34%),皮疹/脱屑(27%),手足皮肤反应(HFSR)(25%)。严重程度≥3级的最常见药物相关不良事件为HFSR(8%),疲劳(6%),腹泻(4%)。不良事件的严重程度主要为2级或以下(89%),减少剂量和/或停用索拉非尼后消退。在三项非连续试验中,400mg bid剂量水平大多数不良事件的严重程度为2级或以下。然而,在连续给药试验中,2名患者在该剂量下发生3级秃头症,而600 mg bid剂量14名患者中有9名报告了皮肤毒性。3级或4级药物相关骨髓抑制(即中性粒细胞减少或血小板减少)或生化异常(例如,脂肪酶升高)不常见。试验中,索拉非尼给药后未报告严重的血液学、心血管、肝脏和肾脏毒性。在四项I期试验中,在5%-11%的患者中观察到治疗期间高血压(0%-5%,3-4级)。
共有31名患者需要剂量减少或中断。在试验的第21天/第7天,12名患者中有9名(75%)从起始剂量600 mg降至400 mg bid直至治疗结束。在这9名患者中,6名(67%)患者在剂量减少至400 mg bid之前经历过DLT。最初分配至800 mg bid的三名患者中的两名剂量减少:一名患者至600mg bid,一名患者至600mg bid(四个周期),然后至400mg bid(五个周期)(即,该患者共接受10个周期治疗)。在给药28天/停药7天的试验中,共有6名患者(15%)因毒性而减少剂量(4名患者HFSR,1名患者胆红素水平发生变化,1名患者便秘和腹痛)。在四项试验中,因为最高剂量的索拉非尼(600和800 mg bid)具有无法耐受的毒性,许多患者需要剂量减少或停药。
剂量限制性不良事件DLT,最大耐受剂量MTD
在三项非连续I期试验中,接受治疗周期的中位数为1至5周期,并且患者接受的治疗周期数最多为30周期(100mg bid组,给药7天/停药7天)。在这三项试验中,患者在400mg bid的MTD下接受三个或四个周期治疗(中位数,范围,1-14)。至600 mg bid患者接受的治疗周期数没有出现明显的剂量依赖性降低。在连续给药试验中,接受200和400mg bid剂量的患者平均治疗持续时间相似(分别为264天和230天)。然而,接受600和800mg bid剂量的患者治疗持续时间与较低剂量相比更短(分别为89天和88天)。
大多数DLT发生在索拉非尼最高剂量(即≥600mg bid)。在800mg bid剂量下13名患者中6名报告了DLT:给药7天/停药7天试验中3名(3级皮疹/脱屑,n=2;3级高血压和2级皮疹,n=1),连续试验中有3名(3级腹泻,n=2;3级疲劳,n=1)。在600mg bid剂量下39名患者中的7名报告了DLT:在给药28天/停药7天试验中有3名(HFSR),在连续给药试验中有4名(皮肤毒性)。在400 mg bid剂量水平下只有一名患者报告DLT(在给药28天/停药7天试验中:3级疲劳,厌食,呕吐,恶心和疼痛)。在较低剂量下(即100和200mg bid)中经历了三例DLT(3级疲劳,腹泻和胰腺炎),发生在索拉非尼治疗持续时间最长的试验中(即,给药28天/停药7天试验和连续给药试验)。
四项试验中三项的MTD定义为400mg连续给药,因为该剂量与显著毒性无关;给药7天/停药7天试验中MTD被确定为600 mg bid。
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