转移性非小细胞肺癌进展后T790M突变发生率：医院真实数据

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。肺癌是导致全球癌症相关死亡的最常见原因。超过四分之三的患者确诊时已为晚期。靶向表皮生长因子受体（EGFR）EGFR突变的药物已成为该领域的一个重要里程碑。

最初对EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有反应的患者，在平均持续9-12个月后几乎都会停止对这类药物的反应；原因是产生了耐药性，其中最常见的是T790M突变。其他耐药机制还包括MET扩增、Her-2突变、PIK3CA突变、BRAF突变和小细胞转化。据报道，在超过一半的EGFR TKI患者中会发生T790M突变。但是，大部分研究数据都来自西方人群。

西方人群的研究报道，在TKI进展的NSCLC患者中T790M突变的发生率为49％-69％。两项日本研究报道，在类似患者中T790M突变的发生率为34.4％-38％，低于西方人群。亚洲和西方人群中EGFR突变发生率有差异，同样T790M突变的发生率也可能存在差异。研究人员分析了印度人群中EGFR TKI进展后T790M突变的发生率。

在印度Rajiv Gandhi癌症研究所和研究中心，共纳入31名EGFR突变NSCLC患者，他们在获得性耐药后通过微数字PCR(ddPCR)进行组织活检或液体活检。研究人群的中位年龄为53.8岁，最低年龄为36岁，最高年龄为86岁。16名患者（51.6％）为女性，15名患者（48.3％）为男性。24名患者（77.4％）从不吸烟，7名患者（22.5％）是有吸烟史或当前吸烟者。

突变状态

在31名患者中仅检测到两种常见的EGFR突变。在回顾性研究中具有基线T790M和EGFR突变的2名患者被排除在研究之外。18名患者（58％）基线存在del 19 EGFR突变，13名患者（42％）存在外显子21 L858R突变。

既往治疗药物和酪氨酸激酶抑制剂的类型

9名患者（29％）接受过化疗。26名患者（83.8％）接受过吉非替尼（gefitinib）治疗，其余患者接受厄洛替尼（erlotinib）治疗。本研究纳入的患者没有接受过第二代TKI治疗。

T790M突变的发生率

其中，17名患者（54.8％）T790M突变阳性。在T790M阳性的患者中，7名患者经活组织检查呈阳性，11名患者经ddPCR检测呈阳性。在接受两种检查方式的3名患者中，1名患者两项结果均为阳性。患者中最常见的进展部位是胸膜、胸腔积液和淋巴结。进展前TKI治疗的中位持续时间为289.7天，最长持续时间为1290天，最短45天。

大量的临床前数据显示，NSCLC细胞系持续暴露于EGFR-TKI可能诱导T790M突变。有研究观察到，继续接受TKI治疗的患者T790M突变的发生率高于未接受TKI治疗的患者。在估计T790M突变发生率的差异时，不应忽略EGFR TKI促进突变发生的可能性。

奥希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）在有T790M突变的情况下也非常有效，PFS为11.7个月，化疗为5.6个月（风险比0.32;95％置信区间=0.15,0.69;P=0.004），凸显了进展后通过活组织检查或液体活检方式检测该突变的重要性。奥希替尼也显示出优异的颅内反应，第一二代EGFR-TKI未见这种反应。尽管组织活检对于了解包括转化为小细胞癌的确切耐药机制更有用，但是对于所有患者和临床条件而言，不便再次活检。在奥希替尼III期AURA3试验中确立了检测T790M突变的液体活检的价值。

该研究存在一些局限性，最重要的是样本量小，并且是回顾性研究。需要大规模的前瞻性研究估计T790M突变的发生率。

T790M突变的发生率可能因种族、遗传因素、吸烟状况而不同。研究表明，印度人群的突变发生率远高于日本人群。再次活检和ddPCR有助于确定TKI进展后最常见的耐药类型，进而可以选择有效的靶向药物。

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