帕唑帕尼(Pazopanib)的注意事项与用法用量

帕唑帕尼由瑞士诺华公司研发，是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR、PDGFR、FGFR及c-KIT等靶点，阻断肿瘤血管生成，抑制癌细胞增殖。该药适用于晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、铂类耐药上皮性卵巢癌及一线化疗后非小细胞肺癌的维持治疗。

适应症

1、肾细胞癌

帕唑帕尼适用于治疗成人晚期肾细胞癌（RCC）。

2、软组织肉瘤

帕唑帕尼适用于治疗既往接受过化疗的成人晚期软组织肉瘤（STS）患者。

使用限制：帕唑帕尼对脂肪细胞源性软组织肉瘤或胃肠道间质瘤患者的治疗疗效尚未得到证实。

用法用量

1、推荐剂量

帕唑帕尼的推荐剂量为800mg（4片200mg规格片剂），口服，每日一次。需空腹服用，至少在餐前1小时或餐后2小时服用，持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

肝功能不全患者，以及联用特定药物的患者，需调整剂量。

需整片吞服，禁止压碎：压碎药片可能加快药物吸收速度，影响全身暴露量。

漏服处理：若距离下一次服药时间不足12小时，不应补服漏服剂量。

2、肝功能不全患者的剂量调整

中度及重度肝功能不全

对于中度肝功能不全患者（总胆红素＞1.5倍且≤3倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶数值不限），建议更换其他替代药物。若仍使用本品，需将剂量调整为200mg，每日口服一次。

重度肝功能不全患者（总胆红素＞3倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶数值不限）不建议使用本品。

3、药物相互作用引发的剂量调整

强效CYP3A4抑制剂

尽量避免与强效CYP3A4抑制剂联用，优先选择无CYP3A4抑制作用或抑制作用极弱的替代药物。若必须合用，需将本品剂量下调至400mg。

强效CYP3A4诱导剂

尽量避免与强效CYP3A4诱导剂联用，优先选择无酶诱导作用或诱导作用极弱的替代药物。对于无法避免长期使用强效CYP3A4诱导剂的患者，不建议使用本品。

抑酸药物

避免联用各类抑酸药。若无法停用，可选用短效抗酸药替代质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂；且短效抗酸药与本品服药时间需间隔数小时。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

不良反应

肾细胞癌患者发生率≥20%的常见不良反应：腹泻、高血压、毛发变色（色素减退）、恶心、食欲减退、呕吐。

软组织肉瘤患者发生率≥20%的常见不良反应：乏力、腹泻、恶心、体重下降、高血压、食欲减退、呕吐、肿瘤部位疼痛、毛发变色、肌肉骨骼疼痛、头痛、味觉障碍、呼吸困难、皮肤色素减退。

禁忌症

尚不明确。

注意事项

1、肝毒性

使用本品可出现丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及胆红素升高，引发肝损伤，严重时可致死。65岁以上患者肝毒性风险更高。转氨酶升高多出现于治疗早期，所有等级转氨酶升高病例中，92%发生在用药前18周内。

肝功能监测要求：用药前基线检测肝功能；用药第3、5、7、9周，第3、4个月定期复查；后续根据临床情况按需监测。转氨酶升高患者需改为每周监测，直至指标降至1级或恢复基线水平。根据肝损伤严重程度，采取暂停用药、减量恢复并持续8周每周监测，或永久停药并每周监测直至指标恢复。

吉尔伯特综合征

本品为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1抑制剂，吉尔伯特综合征患者可能出现轻度间接（非结合型）高胆红素血症。仅确诊为吉尔伯特综合征、且仅存在轻度间接胆红素升高的患者，若出现丙氨酸氨基转移酶＞3倍正常值上限，按照单纯转氨酶升高的处理原则干预。

联用辛伐他汀

本品与辛伐他汀合用，会增加转氨酶升高的风险。目前尚无充足数据评估本品与其他他汀类药物联用的风险。

2、QT间期延长与尖端扭转型室速

肾细胞癌相关试验中，586名受试者里有558人接受常规心电图监测，其中2%受试者QT间期延长≥500毫秒。多项单药试验共纳入977名患者，尖端扭转型室速发生率＜1%。

肾细胞癌随机试验（VEG105192）、软组织肉瘤随机试验（VEG110727）中，用药后QT间期处于500~549毫秒区间的患者占比分别为1%（290例中3例）、0.4%（240例中1例）；软组织肉瘤试验仅在心电图异常被判定为不良反应时，才采集后续QT间期数据。

对于QT间期延长高危人群，包括有QT间期延长病史、正在服用抗心律失常药或其他可延长QT间期药物、合并基础心脏疾病的患者，需加强监测。用药前及治疗期间按需完善心电图、电解质（血钙、血镁、血钾）检查。用药前及治疗过程中，需及时纠正低钾、低镁、低钙血症。

3、心功能异常

使用本品可能引发心功能损伤，包括左室射血分数下降、充血性心力衰竭。

常规监测血压并对症处理（，密切观察充血性心力衰竭相关症状。存在心功能异常高危因素（包括既往使用蒽环类药物）的患者，用药前后需定期检测左室射血分数。根据心功能损伤严重程度，暂停用药或永久停药。

4、出血事件

肾细胞癌相关试验中，586名用药患者里，致死性出血发生率为0.9%，颅内出血发生率＜1%（586例中2例）。

既往6个月内有咯血、颅内出血、临床显著胃肠道出血病史的患者，暂无本品用药相关研究数据。根据出血事件严重程度，采取暂停用药、减量恢复或永久停药的处理方案。

5、动脉血栓栓塞事件

肾细胞癌相关试验中，586名用药患者里，致死性动脉血栓栓塞事件发生率为0.3%。在肾细胞癌随机试验（VEG105192）中，290名服用本品的患者内，2%出现心肌梗死或心肌缺血，0.3%发生脑血管意外，1%出现短暂性脑缺血发作。

软组织肉瘤随机试验（VEG110727）中，240名用药患者里，2%出现心肌梗死或心肌缺血，0.4%发生脑血管意外。

目前尚无本品用于近6个月内发生过动脉血栓栓塞事件患者的相关研究。若用药期间出现动脉血栓栓塞事件，需永久停用本品。

6、静脉血栓栓塞事件

用药后可出现静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓及致死性肺栓塞。

密切监测静脉血栓、肺栓塞相关症状。根据病情严重程度，暂停用药后恢复原剂量，或永久停药。

7、血栓性微血管病

本品单药使用、联合贝伐珠单抗或拓扑替康用药的临床试验中，均出现过血栓性微血管病病例，包含血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征。本品未获批与其他药物联合使用。全部7例血栓性微血管病病例中，有6例在用药90天内发病，停药后病情出现好转。

监测相关症状，一旦确诊血栓性微血管病，立即永久停用本品，并按照临床规范开展对症治疗。

8、胃肠道穿孔与瘘管

肾细胞癌、软组织肉瘤相关试验中，本品用药患者的胃肠道穿孔或瘘管发生率分别为0.9%（586例）、1%（382例）。其中，肾细胞癌试验中致死性穿孔发生率0.3%（586例中2例），软组织肉瘤试验中致死性穿孔发生率0.3%（382例中1例）。

监测胃肠道穿孔、瘘管相关症状。出现2级或3级胃肠道瘘管时暂停用药，由医师评估后恢复用药；发生胃肠道穿孔或4级胃肠道瘘管时，永久停用本品。

9、间质性肺病/肺炎

临床试验中有用药后发生间质性肺病/肺炎的报告，该病症可导致死亡，总体发生率为0.1%。

密切观察患者肺部相关症状，一旦确诊间质性肺病或肺炎，永久停用本品。

10、可逆性后部脑病综合征

已有用药后发生可逆性后部脑病综合征的报告，该病症可致命。这是一类神经系统疾病，典型表现为头痛、癫痫、嗜睡、意识混乱、失明及其他视觉、神经功能异常，患者可伴随轻至重度高血压。需通过磁共振成像明确诊断。

确诊可逆性后部脑病综合征后，永久停用本品。

11、高血压

用药后可出现高血压（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）及高血压危象。

临床试验中约40%患者出现高血压，其中3级高血压占4%~7%。约40%的高血压病例出现在用药第9天内，90%发生于用药前18周。约1%患者因高血压永久停药。

血压控制不佳的患者不可启用本品治疗。用药前需将血压调控至理想水平；治疗期间按需监测血压，及时启动并调整降压方案。根据高血压严重程度，采取停药后减量使用或永久停药的处理方式。

12、伤口愈合障碍风险

抑制血管内皮生长因子信号通路的药物，可能引发伤口愈合延迟，因此本品也存在影响伤口愈合的风险。

择期手术前，至少提前1周停用本品；大型手术后，至少间隔2周且确认伤口充分愈合，方可恢复用药。目前尚无伤口愈合并发症好转后重启本品治疗的安全性数据。

13、甲状腺功能减退

肾细胞癌随机试验（VEG105192）中，290名用药患者里7%出现甲状腺功能减退（促甲状腺激素升高、四碘甲状腺原氨酸降低，确诊病例）；软组织肉瘤随机试验（VEG110727）中，240名用药患者的发生率为5%。汇总数据显示，肾细胞癌全部试验发生率为4%（586例），软组织肉瘤全部试验发生率为5%（382例）。

用药前、治疗期间按需开展甲状腺功能检查，确诊甲状腺功能减退后及时对症处理。

14、蛋白尿

肾细胞癌随机试验（VEG105192）中，290名用药患者的蛋白尿发生率为9%，其中2例因蛋白尿停药。

软组织肉瘤随机试验（VEG110727）中，240名用药患者的蛋白尿发生率为1%，另有1例出现肾病综合征并因此停药。

用药前及治疗期间定期开展尿常规检查，结果异常时进一步完善24小时尿蛋白定量。根据蛋白尿严重程度，停药后减量复用或永久停药；确诊肾病综合征者，永久停用本品。

15、肿瘤溶解综合征

已有肾细胞癌、软组织肉瘤患者用药后发生肿瘤溶解综合征的病例，包含致死病例。肿瘤进展迅速、肿瘤负荷大、存在肾功能损伤或脱水的患者，发病风险更高。对高危人群加强监测，酌情采取预防措施，并按临床规范对症治疗。

16、感染

已有严重感染病例报告（可伴或不伴中性粒细胞减少），部分病例结局为死亡。密切监测感染相关症状，一旦出现严重感染，立即开展抗感染治疗，并考虑暂停或永久停用本品。

17、联合其他抗肿瘤药物毒性增加

本品未获批与其他药物联用。因毒性与死亡风险升高，本品联合培美曲塞、拉帕替尼的临床试验已提前终止，致死性毒性包括肺出血、消化道出血及猝死。目前尚未确定上述联合方案安全有效的用药剂量。

18、对发育器官的毒性

本品在儿童人群中的安全性与有效性尚未确立，不推荐儿童使用。根据药物作用机制，2岁以下婴幼儿使用本品，可能对器官生长、发育造成严重不良影响（详见特殊人群用药8.4节）。

19、胚胎-胎儿毒性

基于动物实验结果及药物作用机制，妊娠期女性使用本品会对胎儿造成伤害。在胚胎器官形成期，对妊娠大鼠、家兔给药，即便药物全身暴露量低于人体最大推荐剂量800mg对应的暴露水平（以药时曲线下面积计），仍会造成母体毒性、胎儿畸形及流产。

需告知育龄期女性本品的胎儿风险。育龄女性用药期间及末次服药后至少2周内，需采取有效避孕措施。有育龄期女性伴侣的男性（含已行输精管结扎术者），用药期间及末次服药后至少2周内需使用避孕套。

特殊人群用药

1、妊娠期女性

结合动物生殖毒性研究结果及药物作用机制，妊娠期女性使用本品可对胎儿造成损害。目前尚无妊娠期女性用药的临床数据，无法评估用药相关风险。

动物胚胎发育与生殖毒性试验显示：在胚胎器官形成阶段，对妊娠大鼠、家兔经口给予帕唑帕尼，即便药物全身暴露量低于人体每日最大推荐剂量800mg对应的暴露水平（以药时曲线下面积计），仍会导致胎儿畸形、流产。需告知妊娠期女性本品存在胎儿损伤风险。

2、哺乳期女性

目前尚无帕唑帕尼及其代谢产物进入人乳、对母乳喂养婴儿产生影响或影响乳汁分泌的相关数据。由于可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，建议女性在用药期间及末次服药后2周内停止哺乳。

3、有生育能力的男女患者

本品可对胎儿造成损害。

妊娠检测：有生育能力的女性开始用药前，需确认未妊娠。

避孕措施

女性：用药期间及末次服药后至少2周内，需采取有效避孕手段。

男性：有育龄期女性伴侣的男性（含已行输精管结扎术者），用药期间及末次服药后至少2周内需使用避孕套。

生育能力：动物试验提示，本品可能损害育龄男女的生育能力。

4、儿童患者

本品在儿童人群中的安全性与有效性尚未证实，不推荐儿童使用。依据药物作用机制，本品可能严重影响婴幼儿器官的生长与发育。对日龄小于21天的幼龄大鼠给药，在远低于临床推荐剂量、也低于成年大鼠耐受剂量的情况下，即可造成肺、肝、心、肾损伤，甚至导致死亡。

5、老年患者

本品汇总临床试验共纳入2080名患者，其中30%年龄≥65岁。与65岁以下患者相比，65岁以上患者丙氨酸氨基转移酶＞3倍正常值上限的发生率更高（23%vs18%）。

肾细胞癌试验：586名患者中33%年龄≥65岁，老年患者与年轻患者在安全性、疗效方面无明显整体差异。

软组织肉瘤试验：382名患者中24%年龄≥65岁。老年患者3/4级乏力、高血压、食欲减退、转氨酶升高的发生率均高于年轻患者。在随机对照试验中，老年与年轻患者的整体疗效无明显差异。

6、肾功能不全患者

肾功能不全患者无需调整剂量。目前尚无本品用于重度肾功能不全、腹膜透析及血液透析患者的研究数据。

7、肝功能不全患者

轻度肝功能不全患者（总胆红素≤正常值上限且丙氨酸氨基转移酶升高，或总胆红素＞1~1.5倍正常值上限、丙氨酸氨基转移酶数值不限）无需调整剂量。

中度肝功能不全（总胆红素＞1.5~3倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶数值不限）、重度肝功能不全（总胆红素＞3倍正常值上限，丙氨酸氨基转移酶数值不限）患者，不建议使用本品。

药物相互作用

1、其他药物对帕唑帕尼的影响

强效CYP3A4抑制剂

帕唑帕尼与强效CYP3A4抑制剂联用时，会升高帕唑帕尼血药浓度。应避免二者合用，优先选用无CYP3A4抑制作用或抑制作用极微弱的替代药物。若无法避免联用，需下调帕唑帕尼剂量。

强效CYP3A4诱导剂

联用强效CYP3A4诱导剂可能降低帕唑帕尼血药浓度。建议更换为无酶诱导作用或诱导作用极弱的合用药物。对于必须长期使用强效CYP3A4诱导剂的患者，不建议使用本品。

转运体抑制剂

联用P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）强效抑制剂，可能升高帕唑帕尼血药浓度。避免本品与上述强效转运体抑制剂合用，优先选择无相关抑制作用的替代药物。

2、帕唑帕尼对其他药物的影响

CYP酶底物药物

部分药物经CYP3A4、CYP2D6、CYP2C8代谢且治疗窗狭窄，与本品联用时，其代谢过程会受到抑制，进而引发严重不良反应。因此不建议本品与这类药物合用。

3、与辛伐他汀联用

本品与辛伐他汀合用会增加丙氨酸氨基转移酶升高的发生风险。本品单药临床试验数据显示：未使用他汀类药物的895名患者中，14%出现丙氨酸氨基转移酶＞3倍正常值上限；而联用辛伐他汀的41名患者中，该比例达27%。

若联用辛伐他汀的患者出现转氨酶升高，需改为每周监测肝功能。根据肝损伤严重程度，采取暂停用药、减量恢复或永久停药的处理方式。目前尚无充足数据评估本品与其他他汀类药物联用的风险。

4、与抑酸药物联用

本品与质子泵抑制剂埃索美拉唑合用时，帕唑帕尼体内暴露量会下降。尽量避免本品与各类抑酸药联用。若无法停用抑酸药物，可用短效抗酸药替代质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂；短效抗酸药需与本品间隔数小时服用，防止帕唑帕尼暴露量降低。

5、可延长QT间期的药物

本品可延长QTc间期，避免与其他已知可延长QT/QTc间期的药物联用。

药物过量

分别有1例患者每日服用2000mg（推荐剂量的2.5倍）、1例患者每日服用1000mg（推荐剂量的1.25倍），分别出现剂量限制性毒性（3级乏力）与3级高血压。

药物过量时采取常规支持对症治疗。帕唑帕尼主要与血浆蛋白高度结合，且经肾脏排泄量极少，因此血液透析无法有效清除药物。

药代动力学

每日口服推荐剂量800mg时，药物平均药时曲线下面积为1037微克・小时/毫升，平均血药峰浓度为58.1微克/毫升。当帕唑帕尼日剂量超过800mg后，药时曲线下面积与血药峰浓度不再呈规律性升高。

与整片吞服相比，将400mg片剂压碎后单次服用，0~72小时药时曲线下面积升高46%，血药峰浓度约增至原来的2倍，达峰时间缩短约2小时。

吸收

服药后，药物血药浓度达峰中位时间为2~4小时。

食物影响

与食物同服会增加帕唑帕尼的全身暴露量。无论是高脂膳食（脂肪含量约50%）还是低脂膳食（脂肪含量约5%），均可使本品药时曲线下面积及血药峰浓度升高约1倍。

分布

体内试验显示，帕唑帕尼与人血浆蛋白结合率＞99%，在10~100微克/毫升浓度范围内，蛋白结合率无浓度依赖性。体外研究表明，帕唑帕尼为P-糖蛋白及乳腺癌耐药蛋白的底物。

消除

服用推荐剂量800mg后，本品平均半衰期为31小时。

代谢

体外研究证实，帕唑帕尼主要经CYP3A4代谢，CYP1A2与CYP2C8仅参与少量代谢过程。

排泄

本品主要经粪便排出，经肾脏排泄的药量不足给药剂量的4%。