奥希替尼(Osimertinib)的作用功效、副作用

奥希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Tagrisso）是由英国阿斯利康研发的第三代EGFR-TKI靶向抗癌药物。该药通过选择性抑制EGFRT790M突变及L858R/外显子19缺失型突变，阻断癌细胞信号传导，主要用于治疗EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，也可作为一线治疗药物。

奥希替尼适应症

1、EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的辅助治疗

奥希替尼适用于经FDA批准检测方法确认存在表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的成人非小细胞肺癌患者，在肿瘤切除术后作为辅助治疗。

2、局部晚期、不可切除（Ⅲ期）EGFR突变阳性非小细胞肺癌

奥希替尼适用于治疗局部晚期、不可切除（Ⅲ期）的成人非小细胞肺癌患者：

患者在同步或序贯含铂放化疗期间或治疗后疾病未进展

经FDA批准检测方法确认肿瘤存在EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变。

3、EGFR突变阳性转移性非小细胞肺癌的一线治疗

奥希替尼适用于一线治疗经FDA批准检测方法确认肿瘤存在EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。

4、EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗

奥希替尼联合培美曲塞+含铂化疗，适用于一线治疗经FDA批准检测方法确认肿瘤存在EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

5、既往接受过治疗的EGFRT790M突变阳性转移性非小细胞肺癌

奥希替尼适用于治疗转移性非小细胞肺癌成人患者：

经FDA批准检测方法确认存在EGFRT790M突变

在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或治疗后出现疾病进展。

奥希替尼用法用量

早期非小细胞肺癌辅助治疗：80mg，口服，每日一次，可与食物同服或空腹服用；用药直至疾病复发、出现不可耐受毒性，或最长使用3年。

局部晚期、不可切除（Ⅲ期）非小细胞肺癌：含铂放化疗结束后使用；80mg，口服，每日一次，可与食物同服或空腹服用；用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

转移性非小细胞肺癌：80mg，口服，每日一次，可与食物同服或空腹服用；用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

局部晚期或转移性非小细胞肺癌：80mg，口服，每日一次，联合培美曲塞及含铂化疗，可与食物同服或空腹服用；用药直至疾病进展或出现奥希替尼相关不可耐受毒性。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

奥希替尼不良反应

最常见（＞20%）的不良反应（含实验室异常）如下：

奥希替尼单药治疗：白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、皮疹、肌肉骨骼疼痛、中性粒细胞减少、指甲毒性、皮肤干燥、口腔炎、疲劳。

含铂放化疗后奥希替尼单药治疗：淋巴细胞减少、白细胞减少、间质性肺病/肺炎、血小板减少、中性粒细胞减少、皮疹、腹泻、指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、新型冠状病毒感染。

奥希替尼联合培美曲塞及含铂化疗：白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、皮疹、腹泻、口腔炎、指甲毒性、皮肤干燥、血肌酐升高。

奥希替尼禁忌症

尚不明确。

奥希替尼注意事项

1、间质性肺病/肺炎

奥希替尼可引起严重甚至致死性的间质性肺病（ILD）/肺炎。

近期未接受根治性放化疗的患者：出现呼吸困难、咳嗽、发热等可能提示ILD的呼吸道症状加重时，立即暂停奥希替尼并排查ILD。一旦确诊ILD/肺炎，永久停用奥希替尼。

近期接受过根治性含铂放化疗的患者：1级ILD/肺炎可继续用药或暂停后酌情恢复；≥2级ILD/肺炎确诊患者，永久停用奥希替尼。

2、QTc间期延长

奥希替尼可引起心率校正QT（QTc）间期延长。

奥希替尼单药：1813例患者中，1.1%QTc＞500ms，4.3%较基线延长＞60ms。

联合化疗组（FLAURA2）：276例患者中，1.8%QTc＞500ms，10.5%较基线延长＞60ms。

无QTc相关心律失常报告。先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或服用已知可延长QTc药物的患者，应定期行心电图与电解质监测。出现QTc间期延长并伴危及生命的心律失常症状/体征时，永久停用奥希替尼。

3、心肌病

奥希替尼可引起心肌病，包括心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、肺水肿或射血分数降低。

监测与处理

单药治疗：有心脏危险因素患者需在基线及治疗中监测心脏功能（含LVEF）。

联合治疗：所有患者均需监测。

治疗中出现相关心脏症状者应评估LVEF。出现症状性充血性心力衰竭时，永久停用奥希替尼。

4、角膜炎

临床试验中，1813例单药治疗患者0.6%报告角膜炎。出现眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛/眼红等提示角膜炎症状时，应立即转诊眼科。

5、重症多形红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症

上市后有使用奥希替尼发生重症多形红斑（EMM）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报告。怀疑时暂停奥希替尼，确诊则永久停药。

6、皮肤血管炎

上市后报告使用奥希替尼出现皮肤血管炎，包括白细胞碎裂性血管炎、荨麻疹性血管炎、IgA血管炎。怀疑时暂停用药，评估全身受累情况并考虑皮肤科会诊。如无其他明确病因，可根据严重程度永久停用奥希替尼。

7、再生障碍性贫血

临床试验（1813例中0.06%）及上市后均有奥希替尼治疗引发再生障碍性贫血的报告，部分病例致死。告知患者相关症状：新发或持续发热、瘀斑、出血、苍白等。怀疑时暂停用药并请血液科会诊，确诊则永久停药。

开始奥希替尼治疗前、治疗期间应定期检查全血细胞计数及分类，必要时增加监测频率。

8、胚胎-胎儿毒性

基于动物实验数据及作用机制，孕妇使用奥希替尼可造成胎儿伤害。动物生殖实验中，奥希替尼在早期发育阶段以1.5倍临床暴露量给药时，会导致着床后胎儿丢失。雄性给药后与未给药雌性交配，在约0.5倍临床暴露量下，着床前胚胎丢失增加。

避孕建议

育龄期女性：开始治疗前确认妊娠状态；治疗期间及末次给药后6周内采取有效避孕。

育龄期女性伴侣的男性：末次给药后4个月内采取有效避孕。

奥希替尼特殊人群用药

1、妊娠期用药

基于动物实验数据及作用机制，孕妇使用奥希替尼可造成胎儿伤害。尚无孕妇使用奥希替尼的人体数据。妊娠大鼠给予奥希替尼，在血浆暴露量约为临床推荐剂量1.5倍时，出现胚胎致死及胎儿生长受限。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期用药

尚无奥希替尼或其活性代谢产物是否经人乳汁分泌、对母乳喂养婴儿及乳汁产量影响的数据。大鼠妊娠及哺乳早期给予奥希替尼可出现不良反应，包括生长速率降低、新生儿死亡。

由于奥希替尼可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，建议女性在奥希替尼治疗期间及末次给药后2周内不要母乳喂养。

3、育龄期女性与男性

基于动物数据，奥希替尼在暴露量≤人体临床暴露量1.5倍时，即可导致畸形、胚胎致死、出生后死亡。

妊娠检测

育龄期女性在开始奥希替尼治疗前需确认妊娠状态。

避孕

女性：治疗期间及末次给药后6周内采取有效避孕措施。

男性：有育龄期女性伴侣的男性患者，治疗期间及末次给药后4个月内采取有效避孕措施。

不孕

动物实验显示，奥希替尼可能损害育龄期女性与男性的生育力。对女性生育力的影响呈可逆趋势，对男性生育力的影响是否可逆尚不明确。

4、儿科用药

奥希替尼在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。

5、老年用药

单药治疗

1813例接受奥希替尼单药治疗的患者中，770例≥65岁，207例≥75岁。探索性分析显示：≥65岁患者3级及以上不良反应发生率（43%vs33%）、因不良反应调整剂量比例（34%vs23%）更高。总体安全性与有效性未观察到显著差异。

根治性含铂放化疗后使用奥希替尼

142例患者中，62例≥65岁，13例≥75岁。老年与年轻患者安全性、有效性无总体差异。

奥希替尼联合培美曲塞及含铂化疗

276例患者中，104例≥65岁，23例≥75岁。≥65岁患者3级及以上不良反应（68%vs61%）、剂量调整比例（55%vs43%）更高。纳入老年患者数量不足，无法判定是否与年轻患者反应存在差异。

6、肾功能不全

根据Cockcroft-Gault公式估算肌酐清除率（CLcr）为15～89mL/min的患者，无需调整剂量。终末期肾病患者（CLcr＜15mL/min）无推荐剂量。

7、肝功能不全

轻至中度肝功能损害（Child‑PughA、B级）患者，无需调整剂量。重度肝功能损害患者无推荐剂量。

奥希替尼药物相互作用

1、其他药物对奥希替尼的影响

强效CYP3A诱导剂

奥希替尼与强效CYP3A4诱导剂联用，会降低奥希替尼的暴露量，可能导致疗效下降。

避免与强效CYP3A诱导剂合用。若无法避免合用，需增加奥希替尼剂量。与中效/弱效CYP3A诱导剂合用时，无需调整剂量。

2、奥希替尼对其他药物的影响

奥希替尼与乳腺癌耐药蛋白（BCRP）或P-糖蛋白（P-gp）底物合用，会增加底物的暴露量，可能升高相关毒性风险。

与奥希替尼合用时，应监测BCRP或P-gp底物的不良反应，除非其说明书另有指导。

3、可延长QTc间期的药物

奥希替尼与已知可延长QTc间期的药物合用的效果尚不明确。如可行，避免联用已知可延长QTc间期且有尖端扭转型室速风险的药物。若无法避免，应定期进行心电图监测。

奥希替尼药物过量

尚不明确。

奥希替尼药代动力学

奥希替尼在20～240mg剂量范围内（即推荐剂量的0.25～3倍），口服后血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和血药峰浓度（Cmax）随剂量成比例增加，呈线性药代动力学（PK）特征。

每日一次口服奥希替尼后，体内药物蓄积约3倍，给药15天后达到稳态暴露量。稳态时，血药峰浓度（Cmax）与谷浓度（Cmin）比值为1.6倍。

奥希替尼联合培美曲塞及含铂化疗患者的药代动力学特征与奥希替尼单药治疗患者相似。

吸收

奥希替尼的中位达峰时间（Tmax）为6小时（范围3～24小时）。

20mg奥希替尼片剂与高脂、高热量餐（含约58g脂肪、1000千卡）同服后，奥希替尼的Cmax和AUC与空腹状态下相当。

分布

奥希替尼在稳态时的平均表观分布容积（Vss/F）为918L。

奥希替尼的血浆蛋白结合率为95%。在健康志愿者和脑转移患者中进行的PET脑显像研究显示：静脉注射微量¹¹C标记的奥希替尼后，奥希替尼可分布至脑组织。

消除

奥希替尼血浆浓度随时间下降，群体估算平均半衰期为48小时，口服清除率（CL/F）为14.3L/h。

代谢

体外研究显示，奥希替尼的主要代谢途径为氧化（主要由CYP3A介导）和脱烷基化。口服奥希替尼后，血浆中可检测到两种具有药理活性的代谢产物（AZ7550和AZ5104）。稳态时，两种代谢产物（AZ5104、AZ7550）的几何平均暴露量（AUC）均约为奥希替尼的10%。

排泄

奥希替尼主要经粪便排泄（68%），少量经尿液排泄（14%）。以原形药物形式排出的比例约为2%。