乐伐替尼治疗碘难治性分化型甲状腺癌2期试验结果

分化型甲状腺癌（DTC）约占所有甲状腺癌病例的90％，占所有癌症病例的2％，但在因癌症死亡中的比例则<0.5％，90％的患者可存活≥10年。然而，放射性碘难治性DTC（RR-DTC）患者转移检出后10年生存率仅为10％。相关指南推荐靶向特定分子的系统治疗临床试验，因为研究已经证明，传统的细胞毒性药物疗效不足且毒性显著。

DTC的发病机理与多种分子信号传导途径有关，这些途径是癌症治疗的潜在靶点。主要由血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）介导的肿瘤血管生成与转移、复发风险增加和无病生存期缩短相关。对这些血管生成途径有活性的受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经在RR-DTC患者的临床试验中证明有效。例如，索拉非尼已被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于治疗RR-DTC，另一种TKI（vandetanib）也进行了3期临床研究。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。

基于乐伐替尼在多种实体瘤（包括甲状腺癌在内）1期试验中的有效性，研究人员开始一项2期试验，分析其在RR-DTC患者中的疗效和安全性。这项口服乐伐替尼治疗RR-DTC的开放性、单臂、2期试验在6个国家的30个中心进行。

结果

共计58名DTC患者接受了治疗（意向治疗人群）。患者中位年龄为63岁，中位体重为81.1 kg，大多数患者为男性（59％），白人（86％），基线时美国东部肿瘤协作组评分≤1（93％）。29％的患者既往接受过VEGFR靶向治疗。最常见的远处转移部位是肺（93％），肺门-纵隔淋巴结（57％）和骨（45％）。其中35名患者（60％）主要由于疾病进展PD（31％）和不良事件AE（24％）停止治疗，其余为患者选择（3％）和撤回知情同意（2％）；23名患者（40％）继续接受治疗。

疗效

经过至少14个月的随访，客观反应率（ORR）为50％（Clopper-Pearson 95％CI，37％-63％）。不同年龄或性别没有观察到ORR的差异。此外，不同既往VEGFR靶向治疗状态的ORR相似（对于接受过VEGFR靶向治疗的患者，ORR为59％[17名患者中10名]，对于未接受VEGFR靶向治疗的患者，ORR为46％[41名患者中19名]）。之前接受索拉非尼治疗的14名患者中有10名达到PR，ORR为71％。根据组织学分析肿瘤反应，43名甲状腺乳头状癌患者中有24名（56％）达到PR，15名滤泡性甲状腺癌患者中有5名（33％）达到PR。

总体而言，29名患者（50％）达到PR，25名患者（43％）达到病情稳定SD（≥7周），16名患者（28％）持续SD（≥23周）。

中位至出现反应时间为3.6个月（95％CI，1.8-3.7个月），中位反应持续时间为12.7个月（95％CI，8.8个月无法评估[NE]）。中位无进展生存期PFS为12.6个月（95％CI，9.9-16.1个月），接受过VEGFR靶向治疗的患者的PFS（PFS，12.2个月;95％CI，7.9个月-NE）与之前没有接受过VEGFR靶向治疗的患者（PFS，12.6个月;95％CI，9.1个月-NE）相似。6个月PFS率为78％（95％CI，64％-87％），12个月PFS率为55％（95％CI，40％-67％）。

治疗持续时间和不良事件

中位治疗持续时间为13.5个周期（范围，1-19个周期）。所有患者均出现治疗期间不良事件，最常见的是高血压（76％），体重减轻（69％），腹泻（67％），蛋白尿（64％），疲劳（60％），食欲减退（52％）和恶心（50％）。大多数高血压和蛋白尿事件为1级或2级，无需调整剂量或停止治疗即可控制。

在该研究中，乐伐替尼治疗的ORR为50％（所有PR），持久SD（≥23周）率为28％。中位PFS为12.6个月。对于接受或未接受过VEGFR靶向治疗的患者，观察到类似的反应。

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