第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂研究数据

2009年，关于表皮生长因子受体（EGFR）突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的IPASS研究表明，药物吉非替尼相比化疗有显著优势。第一、二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的III期研究显示，患者的客观反应率ORR为60-70％，无进展生存期（PFS）为9-15个月。

第一、二代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）反应率较高，但是相当一部分患者会产生耐药。研究已经确定了多种获得性耐药机制。最常见的获得性耐药机制是T790 M突变，占EGFR TKI治疗继发耐药的50-60％。关于第一代和第二代EGFR TKI耐药机制的讨论，请参阅本网站其他文章。

第三代TKI

鉴于在克服T790 M对第一代TKI耐药方面第二代TKI的效力有限，科研人员开发了第三代TKI，其中包括：奥希替尼、EGF816、olmutinib、PF-06747775、YH5448、avitinib和rociletinib等。第三代药物的特征是，在EGFR突变细胞中比在野生型EGFR（EGFR WT）细胞中的活性显著更高，使其具有突变选择性。奥希替尼（泰瑞沙、Osimertinib、Osicent、AZD9291）是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），旨在克服对第一、二代EGFR-TKI药物的耐药性。

下图总结了第一代、第二代和第三代EGFR TKI的临床前疗效。

奥希替尼：临床前和临床数据

奥希替尼是目前上市的唯一一种靶向EGFR的第三代靶向药。奥希替尼在抑制野生型细胞系中EGFR磷酸化方面的效力较弱，对L858R/T790 M突变型的效力比野生型EGFR提高近200倍。在临床前研究中，奥希替尼在移植瘤和转基因小鼠肿瘤模型中表现出较强活性，同时可实现深度和持续的肿瘤消退。此外，奥希替尼还在EGFR突变小鼠脑转移模型中实现持续的肿瘤消退。

I/II期AURA试验评估了奥希替尼在EGFR TKI治疗进展患者（n=252）的安全性和有效性。最常见的毒性是腹泻（47％），其次是皮疹（40％）、恶心和食欲下降（21％）。尽管32％的患者出现3级以上毒性，但只有7％和6％的患者需要减少剂量或停药。

疗效方面，客观反应率ORR为51％，疾病控制率（DCR）为84％。中位无进展生存期PFS为8.2个月。T790 M阳性患者亚组中（N=127）DCR为95％，ORR为61％，中位PFS为9.6个月。没有EGFR T790 M突变的患者（n=61）中奥希替尼活性较低，ORR为21％，PFS为2.8个月（95％CI 2.1-4.3）。

之后，进行了单臂、多中心II期AURA2研究。所有患者（n=210）均为EGFR T790 M突变晚期NSCLC，既往EGFR TKI治疗后进展。ORR为70％，完全反应率为3％，DCR为92％。中位PFS为9.9个月（95％CI 8.5-12.3），中位反应持续时间为11.4个月。总体而言，毒性可控，最常见的可能与治疗相关的3级或4级AE是QT延长（2％）、中性粒细胞减少（1％）和血小板减少（1％）。

在III期临床试验AURA3研究中，入组419例一代或二代EGFR TKI耐药后T790M突变的患者，比较奥希替尼和培美曲塞铂类化疗的效果。数据显示，奥希替尼可以显著提高ORR，延长患者的中位PFS达5.7个月。此外，在基线合并中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼相比化疗可以延长PFS达4个月。更重要的是，相比化疗，奥希替尼严重不良事件的发生率显著更低。

有关奥希替尼的临床疗效总结，请参阅表1。

表一

表1第三代EGFR TKI的临床疗效

2015年11月奥希替尼获批上市，用于经EGFR-TKI治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC。随后，欧洲药品管理局（EMA）于2015年12月推荐奥希替尼获得相同适应症的有条件上市许可，并于2016年2月完全批准该上市许可。

2018年4月美国FDA根据III期FLAURA试验批准奥希替尼用于EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变）NSCLC患者前线治疗。该试验的总体结果显示，与使用标准TKI治疗相比，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼使患者病情进展或死亡的风险降低了54％。此外，对照组的中位无进展生存期为10.2个月（95％CI，9.6-11.1），奥希替尼为18.9个月（95％CI，15.2-21.4）（HR，0.46;95％CI，0.37-0.57;P<0.0001）。

根据FLAURA研究的结果，奥希替尼可作为EGFR突变转移性NSCLC患者（尤其是脑转移患者）的标准治疗。

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