乐伐替尼 vs安慰剂治疗放射性碘难治性甲状腺癌

对于放射性碘（碘-131）难治性分化型甲状腺癌患者，10年生存率仅为10％。相关治疗研究主要关注血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR），因为该信号传导通路与甲状腺癌的侵袭和转移相关。然而，甲状腺癌的发病机制也涉及肿瘤生长和维持的其他分子途径，包括BRAF、NRAS、HRAS、RET/PTC、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。正在进行几项多靶点酪氨酸激酶抑制剂用于治疗碘难治性甲状腺癌的研究。索拉非尼已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗碘-131难治性甲状腺癌；一项3期试验结果显示，索拉非尼使患者中位无进展生存期改善5个月。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET原癌基因的口服多酪氨酸激酶受体抑制剂。

根据2期研究中观察到的结果，研究人员评估了乐伐替尼治疗碘-131难治性甲状腺癌患者的无进展生存期。

来自21个国家的392名患者被随机分配接受乐伐替尼（261名患者）或安慰剂（131名患者）。两组患者的基线特征相似。

数据截止时，乐伐替尼组的中位随访时间为17.1个月（95％CI，16.0至17.6），安慰剂组为17.4个月（95％CI，15.9至19.0），130名患者仍继续接受盲法治疗（乐伐替尼组有122名患者[46.7％]，安慰剂组8名患者[6.1％]）。安慰剂组经独立评估确认肿瘤进展的114名患者中，109名（95.6％）选择接受开放性乐伐替尼治疗。乐伐替尼组中，41名患者（15.7％）疾病进展后接受了其他抗癌治疗。

在无进展生存期分析时，共发生220例主要事件：202名患者疾病进展（乐伐替尼组为93名[35.6％]，安慰剂组为109名[83.2％]），18名患者在疾病进展前死亡（乐伐替尼组14名，安慰剂组4名）。乐伐替尼的中位无进展生存期为18.3个月（95％CI，15.1为不可估计），而安慰剂为3.6个月（95％CI，2.2~3.7）（进展或死亡风险比为0.21;99％CI），0.14至0.31;P<0.001）。乐伐替尼组的6个月无进展生存率为77.5％，安慰剂组为25.4％。

分析显示，在所有亚组中，乐伐替尼的无进展生存获益一致（年龄，性别，种族或族裔，既往治疗，地理区域和基线促甲状腺素水平等亚组）。未接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，乐伐替尼的中位无进展生存期为18.7个月，而既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中为15.1个月。在所有组织学类型甲状腺癌中，均观察到无进展生存期获益。

总体而言，基线存在骨病变152名患者中，77名患者（50.7％）（乐伐替尼组38名，安慰剂组39名）疾病进展。乐伐替尼组9名患者（23.7％）、安慰剂组23名（59.0％）原有骨病变出现进展。无论患者的BRAF或RAS突变状态如何，与安慰剂相比，乐伐替尼均可使无进展生存获益。

乐伐替尼组的反应率为64.8％（4名完全反应和165名部分反应），安慰剂组为1.5％（P<0.001）。两组均未达到中位总生存期。在乐伐替尼组中，有超过40％患者发生的治疗相关不良事件是：高血压（67.8％的患者），腹泻（59.4％），疲劳或虚弱（59.0％），食欲下降（50.2％），体重下降（46.4％）和恶心（41.0％）。37例服用乐伐替尼的患者（14.2％）和3例服用安慰剂的患者（2.3％）因不良事件而停用研究药物。

与安慰剂相比，乐伐替尼显著改善碘-131难治性甲状腺癌患者的无进展生存期和反应率；服用乐伐替尼的患者不良事件较多。

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