恩西地平(Enasidenib)的详细说明书：适应症,用法用量,副作用,注意事项等

恩西地平(Enasidenib)由美国Celgene研发，2017年8月1日获得美国FDA批准。

恩西地平(Enasidenib)适应症

急性髓系白血病(AML)

恩西地平用于治疗伴有IDH2突变的复发或难治性AML（美国FDA已授予其用于此用途的孤儿药资格）。

在开始治疗前，必须使用经FDA批准的诊断测试（例如，AbbottRealTimeIDH2检测）确认存在IDH2突变。

恩西地平(Enasidenib)用药指南

1、治疗前筛查

在开始治疗前，确认外周血或骨髓中存在IDH2突变。

在开始治疗前，评估全血细胞计数（CBC）和血液化学检查，以排查白细胞增多和肿瘤溶解综合征。

在开始治疗前，核实有生育潜能的女性的妊娠状况。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

2、患者监测

在治疗的最初至少3个月内，至少每2周监测一次全血细胞计数（CBC）和血液化学检查。

监测分化综合征的体征和症状，例如发热、呼吸困难、急性呼吸窘迫、肺部浸润、胸腔或心包积液、体重快速增加、外周性水肿、淋巴结病、骨痛以及肝、肾或多器官功能障碍。

3、给药

每日一次口服给药，无需考虑进食影响，每天大约在同一时间服用。

用水整片吞服片剂；不要咀嚼、压碎或掰开。

4、呕吐、漏服处理

如果发生呕吐、漏服或未在常规时间服药，应在同一天尽快补服，然后第二天恢复正常服药schedule。不要服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。

5、剂量

100毫克，每日一次。

6、治疗时间

持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性，大多数患者在开始恩西地平治疗的6个月内达到最佳反应；因此，应持续治疗至少6个月以便有足够时间产生反应。。

恩西地平(Enasidenib)针对毒性的剂量调整

1、分化综合征

如果出现需要呼吸支持（即，插管、辅助呼吸）的严重肺部症状和/或尽管进行了全身性皮质类固醇治疗，肾功能障碍仍持续超过48小时，应暂停恩西地平治疗，直至毒性改善至2级或以下。

2、白细胞增多

如果尽管进行了羟基脲治疗，白细胞增多仍持续存在，应暂停恩西地平。当WBC计数降至<30,000/mm³时，以相同剂量（每日100毫克）恢复治疗。

3、肝毒性

如果血清胆红素浓度>正常值上限（ULN）的3倍且持续≥2周（在没有ALT/AST浓度升高或其他肝脏疾病的情况下），继续以降低的剂量（每日50毫克）治疗。当血清胆红素浓度改善至<2倍ULN时，将剂量重新递增至每日100毫克。

4、肿瘤溶解综合征

如果发生3级或更严重的肿瘤溶解综合征，暂停恩西地平。当肿瘤溶解综合征改善至2级或以下时，以降低的剂量（每日50毫克）恢复恩西地平治疗。

当肿瘤溶解综合征改善至1级或以下时，可将剂量重新递增至每日100毫克。如果3级或更严重的肿瘤溶解综合征复发，停用恩西地平。

5、其他毒性

如果发生3级或更严重的不良反应，暂停恩西地平。当毒性改善至2级或以下时，以降低的剂量（每日50毫克）恢复恩西地平治疗。

当毒性改善至1级或以下时，可将剂量重新递增至每日100毫克。

如果3级或更严重的不良反应复发，停用恩西地平。

恩西地平(Enasidenib)特殊人群剂量调整

1、肝功能损害

轻度肝功能损害（总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度为1–1.5倍ULN且伴有任何AST浓度）：无需调整剂量。

2、肾功能损害

eGFR≥30mL/分钟：无需调整剂量。

3、老年患者

无需调整剂量。

恩西地平(Enasidenib)禁忌症

无。

恩西地平(Enasidenib)注意事项

1、分化综合征

其特征为急性呼吸窘迫（呼吸困难和/或低氧血症）、需要补充氧气的低氧血症、肺部浸润、肾或肝功能损害、多器官功能障碍、发热、淋巴结病、骨痛、外周性水肿、体重快速增加以及胸腔或心包积液；可伴有或不伴有伴随的白细胞增多。

早期识别和治疗分化综合征可降低重症和死亡的可能性。如果没有明确的替代病因，应怀疑分化综合征。

如果出现提示该综合征的体征或症状，开始静脉或口服皮质类固醇治疗，并监测血流动力学参数直至症状改善。

如果出现需要呼吸支持（即，插管、辅助呼吸）的严重肺部症状和/或尽管进行了皮质类固醇治疗，肾功能障碍仍持续超过48小时，应中断恩西地平治疗。

如果出现肺部和/或肾脏表现，建议在医院环境中进行密切监测。

2、胎儿/新生儿发病和死亡

恩西地平(Enasidenib)可能造成胎儿伤害；在动物实验中已证明具有致畸性、胚胎毒性和胎儿毒性。

治疗期间应避免妊娠，有生育潜能的女性及其男性伴侣在接受该药期间以及停药后2个月内，应采取有效的避孕措施。

使用激素避孕药的患者在恩西地平治疗期间，以及末次给药后2个月内应使用有效的非激素避孕方法。

恩西地平(Enasidenib)特殊人群用药

1、妊娠

恩西地平可能造成胎儿伤害。

开始恩西地平治疗前确认妊娠状态，如果在妊娠期间使用该药或患者或其伴侣在治疗期间怀孕，应告知患者潜在的胎儿风险。

2、哺乳期

尚不清楚恩西地平是否会分泌到人乳中。治疗期间及停药后2个月内应停止哺乳。

3、有生育潜能的女性和男性

有生育潜能的女性及其男性伴侣在接受该药期间以及停药后2个月内应采取有效的避孕措施。

建议使用激素避孕药的患者在恩西地平治疗期间以及末次给药后2个月内使用有效的非激素避孕方法。

动物研究表明，恩西地平可能损害女性和男性的生育能力。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

与年轻成人相比，安全性和有效性总体上无差异。

6、肝功能损害

在一项群体药代动力学分析中，轻度肝功能损害未改变全身暴露量。然而，由于恩西地平主要通过肝脏代谢，暴露量可能会增加。

7、肾功能损害

在一项群体药代动力学分析中，肾功能损害未改变全身暴露量。

恩西地平(Enasidenib)常见不良反应

常见不良反应（≥20%）：恶心、呕吐、腹泻、胆红素升高、食欲下降。

恩西地平(Enasidenib)药物相互作用

1、影响或被肝微粒体酶影响的药物

(1)、CYP1A2和CYP2C19的底物

恩西地平可能增加底物药物的全身暴露量，增加其不良反应风险。避免与恩西地平同时使用，除非在CYP1A2或CYP2C19底物的处方信息中另有建议，且其最小浓度变化可能导致严重不良反应。

对于咖啡因，考虑在服用恩西地平时减少24小时内摄入咖啡因的频率，因为该药可能会增加敏感个体的咖啡因相关效应。

(2)、CYP3A的底物

可能降低底物药物的全身暴露量，降低其疗效。避免与恩西地平同时使用，除非在CYP3A底物的处方信息中另有建议，且其最小浓度变化可能导致疗效降低。

不要将属于CYP3A底物的抗真菌药与恩西地平同时给药。恩西地平与激素避孕药同时给药可能会降低激素避孕药的血浆浓度；如果接受恩西地平治疗，应考虑替代避孕方法。

2、转运系统底物

(1)、OATP1B1、OATP1B3和BCRP的底物

可能增加底物药物的全身暴露量，增加其不良反应风险。如果必须与恩西地平同时使用OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物，应根据相应的处方信息减少底物药物的剂量。

(2)、P-gp的底物

可能增加底物药物的全身暴露量，增加其不良反应风险。如果必须与恩西地平同时使用敏感的P-gp底物，请遵循P-gp底物处方信息中的建议，并更频繁地监测不良反应。

恩西地平(Enasidenib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：绝对口服生物利用度为57%。

AUC在恩西地平每日50–450毫克的剂量范围内与剂量成正比。

单次口服给药后，中位达峰时间为4小时。每日给药时，平均全身蓄积比为10倍。

稳态浓度在29天内达到。

食物：高脂肪餐使恩西地平的全身暴露量增加50%。

2、分布

尚不清楚恩西地平或其代谢物是否会分布到人乳中。

血浆蛋白结合率恩西地平：98.5%，AGI-16903：96.6%。

3、代谢

恩西地平通过CYP同工酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4以及UGT1A1、1A3、1A4、1A9、2B7和2B15代谢为活性代谢物AGI-16903。

AGI-16903随后通过CYP同工酶1A2、2C19和3A4以及UGT1A1、1A3和1A9进一步代谢。

4、消除

主要通过粪便（89%）消除，较少部分通过尿液（11%）消除，主要形式为代谢物。半衰期7.9天。

恩西地平(Enasidenib)特殊人群药代动力学

在一项群体药代动力学分析中，轻度肝功能损害（总胆红素浓度不超过ULN且AST浓度超过ULN，或总胆红素浓度为1–1.5倍ULN且伴有任何AST浓度），未改变全身暴露量。

在一项群体药代动力学分析中，肾功能损害未改变全身暴露量。

年龄（19-100岁）、性别、种族、体重（39-136公斤）或体表面积不影响药代动力学。

恩西地平(Enasidenib)储存

口服片剂放置于20ºC–25ºC（允许在15ºC–30ºC之间波动）；储存在原容器中，并带有干燥剂。

恩西地平(Enasidenib)作用机制

恩西地平是IDH2的有效和选择性抑制剂。

大约15%–20%的AML病例携带IDH2突变。最常见的IDH2突变是IDH2活性位点精氨酸残基R140Q的点突变（IDH2R140Q）；活性位点精氨酸残基R172K的点突变（IDH2R172K）发生频率较低。

IDH2突变导致α-酮戊二酸还原为癌代谢物2-羟基戊二酸，引起表观遗传失调，随后导致组蛋白和DNA高度甲基化，以及造血干细胞分化停滞。

在体外，抑制R140Q、R172S和R172K突变型IDH2的浓度比抑制野生型IDH2酶低约40倍。

温馨提示

1、建议患者用水整片吞服恩西地平片剂，不要咀嚼、压碎或掰开片剂。

2、建议患者按照临床医生的指示服药，并每天大约在同一时间服用。如果漏服一次剂量，应在同一天记起时尽快补服。建议患者不要在同一天服用两倍剂量来弥补漏服的剂量。

3、建议女性在治疗期间及停药后2个月内停止哺乳。