2021新兴肺癌靶向药特泊替尼，治疗肺癌的新武器

医学编辑李莹

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2021-06-03 15:05

2021年02月03日，德国默克（Merck KGaA）旗下EMD Serono宣布，美国FDA已加速批准口服MET抑制剂特泊替尼（tepotinib，EMD 1214063，Tepmetko）上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。特泊替尼（tepotinib）是全球上市的第一款MET抑制剂（于2020年3月由日本厚生劳动省首先批准上市），FDA批准的第二款MET抑制（第一款为卡马替尼）；同时是FAD批准的第63个小分子激酶抑制剂，也是FDA在2021年批准的第1个小分子激酶抑制剂。

特泊替尼Tepmetko是一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。

特泊替尼

VISION 试验是一项多中心、非随机、开放标签、多队列研究，纳入了152例MET外显子14跳跃变异的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。患者每天口服tepotinib 450毫克，直到疾病进展或不可接受的毒性。

在69例初治患者中，总缓解率为43%，中位缓解持续时间为10.8个月。在83例曾接受过治疗的患者中，总缓解率为43%，中位缓解持续时间为11.1个月。最常见的不良反应(≥20%的患者)：水肿、疲劳、恶心、腹泻、肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。Tepotinib也可引起间质性肺疾病、肝毒性和胚胎-胎儿毒性。

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特泊替尼靶向药治疗非小细胞肺癌效果显著，研究显示，特泊替尼在治疗非小细胞肺癌方面能够提高客观缓解率，延长患者寿命，并且能够改善不适症状，提高患者生活质量。特泊替尼药物介绍特泊替尼是一种靶向间质-上皮转化（MET）的激酶抑制剂，用于治疗表现出MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌患者。特泊替尼于2020年3月在日本首次获批用于治疗伴有MET改变的非小细胞肺癌(NSCLC)，随后于2021年2月获得美国FDA加速批准，商品名为Tepmetko，用于治疗患有转移性NSCLC和MET外显子14跳跃改变的成年患者。它是第一个口服MET靶向酪氨酸激酶抑制剂，允许每日一次给药，这一优点可能有助于减轻通常与化疗方案相关的药物负担。2022年2月，替泊替尼在欧洲获批使用。特泊替尼治疗非小细胞肺癌的效果一项研究评估了患有MET外显子14跳跃突变的患者每天口服一次500mg特泊替尼的抗肿瘤活性和副作用，直至疾病进展、同意撤回或导致停药的不良事件。从2016年9月13日到2020年1月1日，共有6708名患者接受了MET改变的预筛查，随后筛选了169名患有MET外显子14跳跃突变的患者）。在这些患者中，152名患者接受替泊替尼治疗，99名患者接受了至少9个月的随访。液体活检组包括66例患者，组织活检组包括60例患者。根据这两种方法，27名患者均获得阳性结果。1、肿瘤负荷的反应率和相对于基线的变化：根据独立审查，在有效人群中的99名患者中，客观缓解率为46%。所有的回应都是片面的，没有患者获得完全缓解。两个活检组的缓解率一致：液体活检组为48%，组织活检组为50%。无论基线特征和先前治疗的行数如何，缓解率相似。根据研究者评估，有效人群的缓解率为56%。研究人员发现，2名患者获得完全缓解，53名患者获得部分缓解，液体活检组的缓解率为56%，组织活检组的缓解率为62%。大多数患者观察到肿瘤缩小：独立审查为89%，研究人员评估为88%。反应迅速，通常在治疗开始后6周内起效。参加该研究的146名患者的结果相似，但随访时间可能少于9个月。2、根据活检组织的数据，无进展生存期：联合活检组经独立审查得出的中位缓解持续时间为11.1个月，液体活检组为9.9个月，组织活检组为15.7个月。根据研究者评估，结果相似。根据独立审查，联合活检组的中位无进展生存期为8.5个月，液体活检组为8.5个月，而联合活检组为11.0个月。组织活检组的时间间隔为3个月，根据研究者评估，结果相似。截至数据截止时，已停用替泊替尼的77名患者中有27名接受了后续治疗。根据不成熟的数据，中位总生存期为17.1个月。3、脑转移患者中的疗效：在11名脑转移患者中（全部为非靶肿瘤[即根据RECIST不符合定义为靶病灶]），独立审查的缓解率为55%，中位缓解持续时间为9.5个月。在这些患者中，中位无进展生存期为10.9个月。由此可见，特泊替尼治疗非小细胞肺癌的疗效显著，咳嗽相对于基线的平均变化超过了预定义的最低重要差异，表明症状减轻，呼吸困难和胸痛症状稳定。整体功能评分显示，患者在EORTC QLQ-C30量表和EQ-5D-5L上报告的生活质量随着时间的推移保持稳定。特泊替尼治疗非小细胞肺癌的安全性在安全人群的152名患者中，98%的患者在治疗期间报告了任何原因的不良事件。89%的患者报告了研究人员认为与替泊替尼相关的不良事件。28%的患者此类事件为3级或以上，其中25%为3级，2%为4级，这些3级或以上不良事件中最常见的是外周水肿。淀粉酶和脂肪酶水平升高很常见，但严重程度为轻度至中度。这种增加是无症状的，也不伴有胰腺炎症状。对于任何级别的最常见不良事件，开始使用替泊替尼后，中位发病时间为3-11周，对于3级或更高级别的事件，间隔为10至27周。15%的患者报告了被认为与替泊替尼相关的严重不良事件。治疗相关的不良事件导致33%的患者减少剂量，11%的患者永久停药，这种减少或停药主要与外周水肿、胸腔积液或呼吸困难有关。总结特泊替尼治疗非小细胞肺癌效果显著，是个较好的选择。但由于特泊替尼存在一些不良反应，因此建议患者在治疗期间注意观察自身不良反应，并严格遵医嘱治疗，以降低不良反应的发生率。相关热文推荐：ALK抑制剂洛拉替尼和布格替尼可以联合用药吗?