索拉非尼(Sorafenib)的说明书

索拉非尼(Sorafenib)为口服多激酶抑制剂，适用于不可切除肝细胞癌、晚期肾细胞癌及放射性碘难治分化型甲状腺癌。治疗期间应监测血压、肝功能、出血及皮肤毒性，并遵医嘱调整剂量。用药前核实妊娠状态。

药品名称

通用名称：索拉非尼、Sorafenib

商品名称：多吉美、Nexavar

适应症

肝细胞癌

用于不可切除的肝细胞癌。索拉非尼(Sorafenib)是否进行二线治疗以及治疗选择，基于患者和临床医生的偏好以及其他因素（即合并症、肝功能、体能状态以及潜在获益和危害风险）。

肾细胞癌

用于治疗晚期肾细胞癌。索拉非尼(Sorafenib)的联合方案（例如免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂）通常已成为晚期肾细胞癌治疗的标准。

分化型甲状腺癌

用于局部复发或转移性、进展性、放射性碘治疗难治的分化型甲状腺癌。

作用机制

作用机制尚未完全阐明；在体外似乎抑制涉及多种细胞内激酶（例如c-Raf、b-Raf、突变型b-Raf）和细胞表面激酶（例如c-Kit、Flt-3、RET、RET/PTC、血管内皮生长因子受体1、2和3、血小板衍生生长因子受体-β）的信号转导通路。

一般用药事项

治疗前筛查

对有生育潜能的女性核实妊娠状态。

患者监测

对于充血性心力衰竭或缓慢性心律失常患者，以及正在同时使用已知可延长QT间期药物（例如IA类和III类抗心律失常药）的患者，监测电解质和心电图；纠正电解质异常（镁、钾、钙）。

治疗最初6周内每周监测血压，此后定期监测。

定期监测肝功能检查。

在分化型甲状腺癌患者中，每月监测TSH水平，并根据需要调整甲状腺替代治疗。

日常用药注意事项

择期手术前至少暂停治疗10天。大手术后至少2周内不得给药，并且应直到伤口充分愈合后再给药。

如果索拉非尼(Sorafenib)用于正在接受香豆素衍生物抗凝药（例如华法林）的患者，应更频繁地监测国际标准化比值（INR）。

由于存在潜在出血风险，在分化型甲状腺癌患者开始索拉非尼(Sorafenib)治疗前，应先对气管、支气管和食管浸润进行局部治疗。

用法用量

给药方式

口服给药。

应在餐前至少1小时或餐后2小时给药，因为与高脂餐同服可能降低口服生物利用度。

如果漏服一次剂量，应跳过漏服剂量，并在常规预定时间服用下一次剂量。

推荐剂量

成人肝细胞癌

400mg，每日两次。只要患者从药物中获得临床获益或直到出现不可接受的毒性，就继续治疗。

成人肾细胞癌

400mg，每日两次。只要患者从药物中获得临床获益或直到出现不可接受的毒性，就继续治疗。

成人分化型甲状腺癌

400mg，每日两次。只要患者从药物中获得临床获益或直到出现不可接受的毒性，就继续治疗。

推荐文章：索拉非尼(Sorafenib)的用药指南

剂量调整

1、针对不良反应的量调整

（1）减量方案

对于肝细胞癌、肾细胞癌或分化型甲状腺癌患者，起始剂量均为400mg每日两次。

第一次剂量降低时，肝细胞癌患者重启为400mg每日一次；肾细胞癌患者重启为400mg每日一次；分化型甲状腺癌患者重启为早晨400mg、晚上200mg（约间隔12小时），或早晨200mg、晚上400mg（约间隔12小时）。

第二次剂量降低时，肝细胞癌患者重启为200mg每日一次，或400mg隔日一次；肾细胞癌患者重启为200mg每日一次，或400mg隔日一次；分化型甲状腺癌患者重启为200mg每日两次。

第三次剂量降低时，肝细胞癌患者停药；肾细胞癌患者停药；分化型甲状腺癌患者重启为200mg每日一次。

（2）心脏问题

对于心脏缺血和/或梗死，2级或更高级别时永久停用治疗。

对于充血性心力衰竭3级，中断治疗；当毒性消退或改善至1级或以下时，以降低一个剂量水平的剂量恢复；但如果暂停治疗30天内未恢复，则停用索拉非尼(Sorafenib)（除非患者正在获得临床获益）；如果需要超过2次剂量降低，则停用治疗。对于充血性心力衰竭4级，永久停用治疗。

（3）出血

对于需要医学干预的2级或更高级别出血，永久停用治疗。

（4）高血压

对于高血压2级且有症状的舒张压升高>20mmHg，或既往血压正常者血压>140/90mmHg，中断治疗；当舒张压消退或改善至<90mmHg时，以降低一个剂量水平的剂量恢复；如有必要，再降低一个剂量水平；如果需要超过2次剂量降低，则停用治疗。

对于高血压3级，中断治疗；当舒张压消退或改善至<90mmHg时，以降低一个剂量水平的剂量恢复；如有必要，再降低一个剂量水平；如果需要超过2次剂量降低，则停用治疗。

对于高血压4级，永久停用治疗。

（5）QT间期延长

对于QT延长>500毫秒或较基线增加≥60毫秒，中断治疗并纠正电解质异常（例如镁、钾、钙）；如适当则恢复治疗。

（6）肝毒性

在没有其他病因的情况下ALT为3级或更高，永久停用治疗；在没有其他病因的情况下AST/ALT>正常上限3倍且胆红素>正常上限2倍，永久停用治疗。

（7）皮肤毒性

2级皮肤毒性（即手或足疼痛性红斑和肿胀和/或不适影响患者正常活动）

第一次发生时，肝细胞癌或肾细胞癌患者继续索拉非尼(Sorafenib)治疗，并考虑局部治疗以缓解症状；分化型甲状腺癌患者将索拉非尼(Sorafenib)剂量降至600mg每日。

在降低剂量后7天内无改善，或第二次或第三次发生时，肝细胞癌或肾细胞癌患者中断治疗直至毒性消退至0级或1级；恢复治疗时，将索拉非尼(Sorafenib)剂量降低一个剂量水平；分化型甲状腺癌患者中断治疗直至毒性完全消退或改善至1级；恢复治疗时，第二次发生将索拉非尼(Sorafenib)剂量降低一个剂量水平，第三次发生降低2个剂量水平。

第四次发生时，肝细胞癌或肾细胞癌患者停用治疗；分化型甲状腺癌患者停用治疗。

3级皮肤毒性（即手或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重疼痛，或严重不适导致患者无法工作或进行日常生活活动）

第一次发生时，肝细胞癌或肾细胞癌患者中断治疗直至毒性消退至0级或1级；恢复治疗时，将索拉非尼(Sorafenib)剂量降低一个剂量水平（例如降至400mg每日一次或400mg隔日一次）；分化型甲状腺癌患者中断治疗直至毒性完全消退或改善至1级；恢复治疗时，将索拉非尼(Sorafenib)剂量降低一个剂量水平。

第二次发生时，肝细胞癌或肾细胞癌患者中断治疗直至毒性消退至0级或1级；恢复治疗时，将索拉非尼(Sorafenib)剂量降低一个剂量水平（例如降至400mg每日一次或400mg隔日一次）；分化型甲状腺癌患者中断治疗直至毒性完全消退或改善至1级；恢复治疗时，将索拉非尼(Sorafenib)剂量降低2个剂量水平。

第三次发生时，肝细胞癌或肾细胞癌患者停用治疗；分化型甲状腺癌患者停用治疗。

在2级或3级皮肤毒性改善至0级或1级并持续至少28天，或使用降低后的索拉非尼(Sorafenib)剂量后，可将剂量从降低后的剂量增加一个剂量水平。

（8）其他不良反应

2级：以降低一个剂量水平的剂量继续治疗。

3级：第一次发生时中断治疗；如果毒性在7天内消退至2级或以下，以降低一个剂量水平的剂量恢复；如果毒性在7天内未改善至2级或以下，以降低两个剂量水平的剂量恢复。

第二次或第三次发生时中断治疗；当毒性消退至2级或以下时，以降低两个剂量水平的剂量恢复。

第四次发生时中断治疗；当毒性消退至2级或以下时，肝细胞癌或肾细胞癌患者以降低两个剂量水平的剂量恢复，分化型甲状腺癌患者以降低3个剂量水平的剂量恢复。

4级：永久停用治疗。

2、针对特殊人群的剂量调整

（1）肝功能损害

轻度或中度（Child-PughA级或B级）肝功能损害患者无需调整剂量。尚未在重度（Child-PughC级）肝功能损害患者中研究药代动力学。

（2）肾功能损害

未接受透析的轻度至重度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未在需要透析的肾功能损害患者中研究。

（3）老年患者

无特定剂量建议。

不良反应

常见不良反应(≥20%)

腹泻、疲乏、感染、脱发、掌跖红斑感觉异常（手足皮肤反应）、皮疹、体重下降、食欲下降、恶心、胃肠道疼痛、腹痛、高血压和出血。

推荐文章：索拉非尼(Sorafenib)的副作用汇总

注意事项

1、高血压

已有高血压报告，通常为轻至中度，且发生在治疗早期；通常用标准降压治疗管理。

治疗最初6周内每周监测血压，此后定期监测；如需要，按既定医疗实践治疗高血压。

如果尽管使用降压治疗高血压仍严重或持续，考虑暂时或永久停用索拉非尼(Sorafenib)。

2、心血管事件

已有心脏缺血或梗死和CHF报告；对于发生心血管事件的患者，考虑暂时或永久停用治疗。

3、QT间期延长

可能发生QT间期延长。

避免用于先天性长QT综合征患者。

对于CHF或缓慢性心律失常患者，以及正在接受已知可延长QT间期药物（例如IA类和III类抗心律失常药）的患者，监测心电图和血清电解质（钙、钾、镁）。纠正电解质（镁、钾、钙）异常。1如果QT间期>500毫秒或较基线增加≥60毫秒，中断索拉非尼(Sorafenib)治疗。

4、出血

出血风险增加；如果发生任何需要医学关注的出血事件，考虑永久停用治疗。由于存在潜在出血风险，在分化型甲状腺癌患者开始索拉非尼(Sorafenib)治疗前，应先对气管、支气管和食管浸润进行局部治疗。

对于同时接受华法林和索拉非尼(Sorafenib)治疗的患者，定期监测PT或INR变化，并监测临床出血事件。

5、皮肤效应

掌跖红斑感觉异常（即手足综合征）和皮疹经常发生。

反应（通常为1级或2级）通常出现在治疗最初6周内。

管理包括局部对症治疗、暂时中断治疗和/或剂量调整；对于严重或持续病例，考虑永久停用治疗。

已有严重、可能危及生命的皮肤毒性（例如史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症）报告；如果怀疑史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症，停用治疗。

6、胃肠道效应

已有胃肠道穿孔报告，罕见，有时与腹腔内肿瘤相关；如果发生胃肠道穿孔，永久停用索拉非尼(Sorafenib)。

7、伤口愈合并发症

可能损害伤口愈合。择期手术前至少暂停索拉非尼(Sorafenib)10天，大手术后至少2周内不得给药，并且应直到充分愈合后再给药。伤口愈合并发症消退后恢复索拉非尼(Sorafenib)治疗的安全性尚未确立。

8、肺鳞状细胞癌死亡率增加

在先前未治疗的晚期肺鳞状细胞癌患者中，接受索拉非尼(Sorafenib)联合卡铂和紫杉醇，或联合吉西他滨和顺铂，报告死亡率风险增加。

在肺鳞状细胞癌患者中，与卡铂和紫杉醇联合禁忌。

在肺鳞状细胞癌患者中，不建议与吉西他滨和顺铂联合使用。

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性尚未确立。

9、肝脏效应

可能发生药物性肝炎（严重或致命）、血清胆红素浓度升高和/或INR升高。药物性肝炎的特征是肝细胞型损伤，血清氨基转移酶浓度显著升高。

定期监测肝功能检查。如果出现血清氨基转移酶显著升高，并已排除其他可能原因（即病毒性肝炎、恶性肿瘤进展），则停用治疗。

10、胎儿/新生儿发病和死亡

可能造成胎儿危害；动物中已证明致畸性和胚胎致死性。

在开始治疗前核实有生育潜能女性的妊娠状态。接受该药的有生育潜能女性应在治疗期间以及停用索拉非尼(Sorafenib)治疗后至少6个月内使用有效避孕方法。有生育潜能女性伴侣和怀孕伴侣的男性患者应在治疗期间以及停用索拉非尼(Sorafenib)治疗后至少3个月内使用有效避孕方法。

禁忌症

对索拉非尼(Sorafenib)或制剂中任何成分已知严重超敏反应。

与卡铂和紫杉醇联合用于鳞状细胞肺癌患者。

特定人群

1、妊娠

可能造成胎儿危害。在使用药物治疗前进行妊娠检查。

2、哺乳

在大鼠中分布进入乳汁；尚不知道索拉非尼(Sorafenib)或其代谢物是否分布进入人乳。也不知道索拉非尼(Sorafenib)是否对母乳喂养婴儿或泌乳量有影响。

在索拉非尼(Sorafenib)治疗期间以及停用药物后2周内不要母乳喂养。

3、有生育潜能的女性和男性

应建议有生育潜能女性在接受索拉非尼(Sorafenib)期间以及停药后至少6个月内使用有效避孕方法。

有生育潜能女性伴侣和怀孕伴侣的男性患者应在索拉非尼(Sorafenib)治疗期间以及停药后至少3个月内使用有效避孕方法。

告知男性索拉非尼(Sorafenib)可能损害生育力。

4、儿科使用

尚未在18岁以下儿科患者中确立安全性和有效性。

5、老年使用

与较年轻成人相比，安全性和有效性无实质差异，但不能排除敏感性增加。

6、肝功能损害

轻度或中度（Child-PughA级或B级）肝功能损害患者，无论是否伴有肝细胞癌，其全身暴露与无肝功能损害者相似。

肝细胞癌伴中度肝功能损害患者的安全性和有效性数据有限；一些数据提示，中度肝功能损害患者的总生存期较轻度肝功能损害患者短。

尚未在重度（Child-PughC级）肝功能损害患者中研究药代动力学。

7、肾功能损害

轻度（Clcr50–80mL/分钟）、中度（Clcr30至<50mL/分钟）或重度（Clcr<30mL/分钟）肾功能损害不影响药代动力学。

尚未在需要透析的肾功能损害患者中评估药代动力学。

药物相互作用

由CYP3A4和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A9代谢。

在体外抑制CYP同工酶2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。不太可能诱导CYP1A2或CYP3A4。

在体外抑制UGT1A1和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP3A4抑制剂：不太可能改变索拉非尼(Sorafenib)的代谢。

CYP3A4诱导剂：潜在药代动力学相互作用（降低索拉非尼(Sorafenib)血浆浓度）。如有可能，避免同时使用强效CYP3A4诱导剂。

2、由肝微粒体酶代谢的药物

CYP同工酶2B6或2C8的底物：在推荐索拉非尼(Sorafenib)剂量下，临床上重要的CYP2B6或CYP2C8抑制可能不太可能。

CYP同工酶2C19、2D6或3A4的底物：临床上重要的药代动力学相互作用不太可能。

CYP2C9底物：索拉非尼(Sorafenib)对CYP2C9产生临床上重要抑制的风险可能较低。

3、由尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶代谢的药物

UGT1A1或UGT1A9的底物：潜在药代动力学相互作用（增加底物的全身暴露）。建议谨慎。

4、影响胃酸度的药物

与升高胃pH的药物可能存在潜在药代动力学相互作用（降低索拉非尼(Sorafenib)溶解度）。

5、延长QT间期的药物

索拉非尼(Sorafenib)可延长QT间期。避免与其他可延长QT间期的药物同时使用。

6、P-糖蛋白转运系统的底物

P-gp底物：潜在药代动力学相互作用（增加底物的全身暴露）。

具体药物

抗心律失常药（IA类和III类；例如胺碘酮、多非利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔）：QT间期延长风险增加。避免同时使用。

卡培他滨：卡培他滨及其活性代谢物氟尿嘧啶的AUC增加。对索拉非尼(Sorafenib)AUC无影响。

卡铂：对卡铂药代动力学无明显影响。在接受索拉非尼(Sorafenib)联合卡铂和紫杉醇治疗的晚期NSCLC患者中报告死亡率增加。在肺鳞状细胞癌患者中，索拉非尼(Sorafenib)联合卡铂和紫杉醇禁忌。

顺铂：索拉非尼(Sorafenib)似乎不影响顺铂药代动力学。在接受索拉非尼(Sorafenib)联合吉西他滨和顺铂治疗的晚期NSCLC患者中报告死亡率增加。在肺鳞状细胞癌患者中，不建议索拉非尼(Sorafenib)联合顺铂和吉西他滨。

环磷酰胺：索拉非尼(Sorafenib)似乎不影响环磷酰胺药代动力学。

右美沙芬：药代动力学相互作用不太可能。

地高辛：地高辛全身暴露可能增加。

多西他赛：多西他赛峰浓度和AUC增加。建议谨慎。

多柔比星：多柔比星AUC增加。

吉西他滨：索拉非尼(Sorafenib)似乎不影响吉西他滨药代动力学。在接受索拉非尼(Sorafenib)联合吉西他滨和顺铂治疗的晚期NSCLC患者中报告死亡率增加。在肺鳞状细胞癌患者中，不建议索拉非尼(Sorafenib)联合吉西他滨和顺铂。

伊立替康：伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUC增加。建议谨慎。

酮康唑：对索拉非尼(Sorafenib)暴露无实质影响。

咪达唑仑：药代动力学相互作用不太可能。

新霉素：索拉非尼(Sorafenib)AUC降低。避免同时使用。

奥美拉唑：对索拉非尼(Sorafenib)全身暴露无实质影响。不需要调整索拉非尼(Sorafenib)剂量。

奥沙利铂：索拉非尼(Sorafenib)似乎不影响奥沙利铂药代动力学。

紫杉醇：在接受紫杉醇、卡铂和索拉非尼(Sorafenib)的患者中，紫杉醇、6-羟基紫杉醇和索拉非尼(Sorafenib)的AUC增加。在接受索拉非尼(Sorafenib)联合卡铂和紫杉醇治疗的晚期NSCLC患者中报告死亡率增加。在肺鳞状细胞癌患者中，索拉非尼(Sorafenib)联合紫杉醇和卡铂禁忌。

华法林：与安慰剂相比，对PT/INR无明显影响，但已有不常见出血事件或INR升高报告。定期监测PT或INR变化以及临床出血事件。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：与口服溶液相比，口服片剂的平均相对生物利用度为38％至49%。血浆峰浓度约在3小时内达到。

食物：高脂餐使生物利用度降低约29%。

2、分布

程度：尚不知道索拉非尼(Sorafenib)或其代谢物是否分布进入乳汁。

血浆蛋白结合率：99.5%。

3、消除

代谢：主要在肝脏经CYP3A4氧化和UGT1A9葡萄糖醛酸化代谢。主要循环代谢物为吡啶N-氧化物衍生物，具有药理活性，约占药物总血浆浓度的9%至16%。

消除途径：经粪便（77%）和尿（19%）排泄。剂量的51%以原型药从粪便中回收；尿中未回收原型药。

半衰期：约25–48小时。

贮存要求

20℃至25℃，允许在15℃至30℃之间波动。存放在干燥处。