乐伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗碘难治性晚期甲状腺癌（三）

欧美国家已批准乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）和索拉非尼，用于治疗放射性碘难治性（RAI-R）分化型甲状腺癌（DTC）。

乐伐替尼2期研究

乐伐替尼1期研究的结果促使研究人员对RAI-R DTC（乳头状、滤泡状或Hürthle细胞）患者开展了2期研究。按照实体瘤反应评估标准（RECIST）证实疾病进展的58例患者入组，包括接受过多激酶抑制剂TKI治疗的患者（n=17）。主要终点是客观反应率（ORR），而次要终点为无进展生存期PFS和安全性。药物的起始剂量为24mg，每天一次，如果观察到难以控制的毒性，则可以降低剂量。在开始使用乐伐替尼后8天，还评估了51名患者的血清循环细胞因子和血管生成因子水平。

在至少14个月的随访后，客观反应率ORR为50％，几名患者报告部分反应PR。接受过TKI治疗的患者的ORR与未接受过此类治疗的患者相似（分别为59％和46％）。中位反应时间为3.6个月，中位反应持续时间为12.7个月。中位PFS为12.6个月（95％置信区间：9.9-16.1个月）；在这些病例中，治疗前接受过TKI（PFS：12.2个月）或未接受过的患者（PFS：12.6个月）结果相似。

所有患者均出现治疗相关不良事件AE，最常见的是高血压（76％）、体重减轻（69％）、腹泻（67％）、蛋白尿（64％）、疲劳（60％）、食欲减退（52％）、恶心（50％）。大多数高血压和蛋白尿事件为1级或2级，无需调整剂量或停止治疗即可控制。5名患者报告了6例4级AE，包括低钙血症、高钾血症、脱发和急性心肌梗死（各报告一例）和两例肺栓塞。治疗相关的AE分别导致74％、66％和26％的患者中断给药、减少剂量或停用乐伐替尼。

乐伐替尼3期研究 

一项针对乐伐替尼的3期随机、双盲、安慰剂对照研究（SELECT研究）评估RAI-R DTC患者的无进展生存期PFS（独立放射学评价）。这是一项国际多中心研究，涉及全球21个国家。主要入选标准是在前13个月内疾病进展；与II期研究相同，既往接受过TKI治疗的患者也符合入组标准。安慰剂组和乐伐替尼组的患者根据年龄、性别、种族、既往治疗、地理区域、组织学和基线特征（如是否存在肺或骨转移）进行分层。216名患者接受乐伐替尼（28天周期剂量为24 mg/d）治疗，131名患者接受安慰剂治疗。安慰剂组患者疾病进展后可接受乐伐替尼治疗。允许因AE进行剂量中断和剂量减少（至20,14或10mg/d）。主要终点是无进展生存期PFS，而次要终点包括ORR、OS和安全性。

乐伐替尼组的中位无进展生存期PFS显著长于安慰剂组（18.3 vs 3.6个月;P<0.001），乐伐替尼组6个月PFS率为77.5％，安慰剂组为25.4％。根据各种因素分层时观察到相同的PFS结果；特别值得一提是，接受过TKI治疗的患者与未接受过TKI治疗的患者（15.1对18.7个月）之间或BRAF和RAS不同突变状态患者的PFS没有显著差异。 

与安慰剂组相比，乐伐替尼组的客观反应率ORR显著更高（64.8％对1.5％;P<0.001），中位至出现反应时间为2.0个月。尤其是，在乐伐替尼组中，4名患者（1.5％）完全反应（CR），但在安慰剂组中没有患者达到完全反应（CR）;两组部分反应PR率分别为63.2％和1.5％；疾病稳定SD（持续23周或更长时间）发生率分别为15.3％和29.8％。在初步分析时，两组之间的总生存期OS差异不显着。最近分析证明，当分析仅限于滤泡组织型或老年患者组（>65岁）时，观察到OS的显著差异。

乐伐替尼组治疗相关AE（各级别）的发生率高于安慰剂组（97.3％vs 59.5％）。特别是在乐伐替尼组中，3级或以上级别治疗相关AE的发生率为75.9％，安慰剂组中的发生率为9.9％。该研究证实，该药最常见的副作用是高血压（68％），腹泻，食欲下降，体重减轻，恶心和蛋白尿，并且没有出现新的安全性信号。

根据SELECT研究的结果，大多数乐伐替尼相关AE的管理可以采取及早控制预防（如高血压），或将每日剂量降低到维持细胞抑制活性且不导致显著毒性的水平（如疲劳）。

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