吉非替尼作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的II期临床试验

肺癌一直是癌症死亡的主要原因之一。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的化疗初治患者，铂类和紫杉烷类化疗均优于最佳支持治疗（BSC），具有一定的疗效和生存优势。尽管如此，其客观缓解率最多为30-40％；而且由于癌症频繁复发和转移，生存期仅为8-10个月。因此，长期以来患者一直在等待其他有效药物。

表皮生长因子受体（EGFR）处于启动多种信号传导途径，导致肿瘤细胞增殖、分化、迁移和转移、血管生成和抗凋亡。由于EGFR在43-89％的非小细胞肺癌（NSCLC）中过表达，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼和厄洛替尼已成为治疗NSCLC的特别有前景的靶向药物。

吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制表皮生长因子受体（EGFR）。在先前接受过化疗的患者中进行的两项II期临床试验表明，吉非替尼疾病控制率为50％。随后进行了随机III期INTACT-1和-2试验，然而，吉非替尼并未显示出相对于常规细胞毒性化学疗法的任何额外获益（如客观反应率、生存期和1年生存期）。此外，另一项III期试验，即易瑞沙肺癌生存评估（ISEL）试验，显示吉非替尼作为补救方案相对于最佳支持治疗（BSC）没有生存获益。 总之，吉非替尼对晚期NSCLC的有效性仍存在争议。关于另一种EGFR-TKI，厄洛替尼观察到类似结果，但BR21试验显示厄洛替尼作为补救疗法相比BSC有生存获益。

然而，某些患者亚组，例如女性、非吸烟者、腺癌患者和东亚患者，往往对吉非替尼的客观反应率更高，并且有时表现出肿瘤显著缩小。因此，找到预测吉非替尼敏感性的生物标志物显得非常重要。有研究者认为，候选标志物EGFR蛋白表达与吉非替尼疗效无关。

研究人员进行了一项II期试验，评估吉非替尼作为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的疗效和安全性。共82名患者接受了EGFR突变状态分析。49名患者（60％）为女性。中位年龄为65岁（范围36-83岁）。最常见的肿瘤组织学类型是腺癌（72名患者，87％）。38名患者（46％）从不吸烟。通过经支气管活检获得44名患者（54％）的肿瘤组织样本。

表皮生长因子受体突变状态与临床病理特征的比较

20名患者（24％）存在EGFR突变（E746-A750缺失，n=16;L858R，n=4）。上表列出了表皮生长因子受体突变状态和患者临床病理特征。突变状态与年龄、性别、组织学或肿瘤样本获得途径之间没有显著关系，但在非吸烟者中观察到EGFR突变频率高于吸烟者（39对11％，P<0.01）。

表皮生长因子受体突变患者对吉非替尼的反应

在20名EGFR突变患者中，有4名未入组随后的II期试验。一名患者在入组前撤回知情同意，一名患者无可测量病变，两名患者在分期时出现错误。因此，在入组前排除了这四名患者，并且不再收集他们的数据。不含这四名患者，16名患者（中位年龄68岁；男性/女性，3/13;腺癌/鳞状细胞癌，15/1;当前吸烟者/既往吸烟者/非吸烟者，2/1/13）参加了II期试验并接受吉非替尼治疗。 

在16名患者中，12名实现客观反应（2名完全反应CR和10名部分反应PR），客观反应率为75％（95％CI，48-93％），一名患者（6％）疾病稳定SD，三名患者（19％）最佳反应为疾病进展PD。疾病控制率（CR+PR+SD）为81％（95％CI，54-96％）。L858R患者的数量很少（n=3），但突变类型和反应率之间没有明显差异（外显子19缺失，83对L858R，67％;P=0.87）。迄今为止，只有两名患者死亡，原因是疾病进展。在剩下的14名患者中，有6名维持PR。因此，中位生存期尚未达到。在此分析时，中位随访时间为12.7个月，中位无进展生存期PFS为8.9个月（95％CI，6.7-11.1个月）。

近十年来，吉非替尼（Gefitinib、Geftinat、Iressa、易瑞沙、ZD1839）和厄洛替尼已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗手段。多项前瞻性临床研究证实：这类药物一线治疗肺癌，在客观反应率和无进展生存期方面均显著优于传统含铂两药联合方案。

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