洛拉替尼(Lorlatinib)的药代动力学与药物相互作用

洛拉替尼(Lorlatinib)口服生物利用度约81%，可随餐或空腹服用。血浆蛋白结合率66%，主要经CYP3A4和UGT1A4代谢，半衰期约24小时，存在自身诱导。肝肾功能不全需调整剂量，并与CYP3A等药物发生相互作用。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：平均绝对生物利用度为81%（90%置信区间76%至86%）。在每日10mg至200mg（即推荐剂量的0.1至2倍）范围内，稳态峰浓度随剂量成比例升高，AUC的升高略低于成比例。

食物：服用高脂高热量的饭餐后，洛拉替尼(Lorlatinib)的体内过程没有临床显著变化，允许随餐或空腹服用。

2、分布

洛拉替尼(Lorlatinib)的血浆蛋白结合率为66%，血／血浆浓度比为0.99（体外测定）。

3、消除

代谢：洛拉替尼(Lorlatinib)主要由CYP3A4和UGT1A4代谢，CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5和UGT1A3也有少量参与。

血浆中的主要循环代谢物是苯甲酸代谢物（M8），由洛拉替尼(Lorlatinib)的酰胺键和芳香醚键氧化裂解产生，占血浆总放射性的21%。M8没有药理活性。

半衰期：单次口服100mg后，平均血浆半衰期约24小时（变异40%）。平均口服清除率在单次给药后为11升／小时（35%），达到稳态后升至18升／小时（39%），提示存在自身诱导。

排泄：口服放射性标记的洛拉替尼(Lorlatinib)100mg后，48%的放射性从尿中回收（其中不足1%为原形药），41%从粪便中回收（其中约9%为原形药）。

4、特殊人群

年龄、性别、种族、体重、肌酐清除率30至89毫升／分钟、轻度至中度肝功能不全，以及CYP3A5和CYP2C19的代谢表型，均未观察到洛拉替尼(Lorlatinib)体内过程的临床显著差异。

肝功能不全：中度肝功能不全（Child-Pugh B）患者不推荐调整剂量，但重度肝功能不全（Child-Pugh C）的推荐剂量降至50 mg每日一次。

肾功能不全：肌酐清除率15至低于30毫升／分钟者单次口服100mg后AUC升高1.4倍，推荐剂量降至每天75mg。需要血液透析的终末期肾病患者尚未研究。

药物相互作用

1、强CYP3A诱导剂：强CYP3A诱导剂与洛拉替尼(Lorlatinib)合用属于禁忌，需避免其合用。

2、中度CYP3A诱导剂：避免与洛拉替尼(Lorlatinib)合用。

3、强CYP3A抑制剂：伊曲康唑使洛拉替尼(Lorlatinib)AUC升高1.4倍、峰浓度升高1.2倍。强CYP3A抑制剂应避免与洛拉替尼合用。

5、中度CYP3A抑制剂：维拉帕米或红霉素与洛拉替尼(Lorlatinib)合用，预计对洛拉替尼(Lorlatinib)的体内过程没有临床显著影响。

6、洛拉替尼(Lorlatinib)对其他药物的影响：它是中度的CYP3A诱导剂。每日150mg连用15天后，咪达唑仑（CYP3A底物）的AUC下降64%、峰浓度下降50%；对安非他酮（CYP2B6底物）AUC下降25%、峰浓度下降27%；对甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）AUC下降43%、峰浓度下降15%；对对乙酰氨基酚（UGT1A底物）AUC下降45%、峰浓度下降28%；对非索非那定（P-gp底物）AUC下降67%、峰浓度下降63%。

7、酸抑制剂：质子泵抑制剂雷贝拉唑与洛拉替尼(Lorlatinib)合用，对其体内过程没有临床显著影响。