佩米替尼(pemigatinib)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

佩米替尼对既往接受过治疗且伴FGFR2融合/重排的局部晚期/转移性胆管癌患者，以及复发/难治性且伴FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤(MLNs)患者均具有明确的治疗活性。

1.佩米替尼(pemigatinib)适应症

‌1.1胆管癌‌

佩米替尼(pemigatinib)适用于治疗经FDA批准检测证实存在成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或其他重排的、既往接受过治疗的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者。

该适应症的批准主要取决于该治疗方案的总体的缓解率及其相对的缓解的持续时间的加速，而随后的后续的批准还将取决于对其临床的获益的进一步的确证性试验的结果。

‌1.2FGFR1重排髓系/淋巴系肿瘤‌

佩米替尼(pemigatinib)适用于治疗存在成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)重排的复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤(MLNs)成人患者。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

‌2.佩米替尼(pemigatinib)的用法用量‌

‌2.1患者选择‌

‌胆管癌患者‌需通过FDA批准的检测方法确认FGFR2融合/重排。

‌FGFR1重排MLNs患者‌需确认存在FGFR1重排。目前尚无FDA批准的检测方法用于筛选佩米替尼(pemigatinib)治疗的FGFR1重排患者。

‌2.2推荐剂量‌

(1)‌服药说明‌：

佩米替尼(pemigatinib)每日约在同一时间服用，可与食物同服或空腹服用。

整片吞服，不可压碎、咀嚼、分割或溶解药片。

若漏服超过4小时或发生呕吐，跳过该次剂量，按原计划服用下一剂。

(2)‌胆管癌‌：

推荐剂量为13.5mg口服每日1次，连续服用14天后停药7天(21天为一周期)，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

(3)‌FGFR1重排髓系/淋巴系肿瘤‌：

推荐剂量为13.5mg口服每日1次(连续服用)，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

‌2.3与强效/中效CYP3A抑制剂联用时的剂量调整‌

避免佩米替尼(pemigatinib)与强效或中效CYP3A抑制剂联用。若无法避免联用：

将佩米替尼的初始的剂量从13.5mg调整至了9mg。

若原剂量为9mg，则进一步降至4.5mg

停用强效/中效CYP3A抑制剂后(经过该抑制剂3个血浆半衰期)，恢复至联用前的佩米替尼(pemigatinib)剂量。

‌2.4严重肾功能不全患者的推荐剂量‌

对于严重肾功能不全患者(eGFR15-29mL/min/1.73m²，采用MDRD公式估算)：

推荐剂量为9mg，按适应症对应的间歇或连续给药方案使用。

‌2.5严重肝功能不全患者的推荐剂量‌

对于严重肝功能不全患者(总胆红素>3×ULN且伴任意AST升高)：

推荐剂量为9mg，按适应症对应的间歇或连续给药方案使用。

推荐文章：佩米替尼(pemigatinib)的用法用量

‌3.佩米替尼(pemigatinib)剂型与规格‌

（1）、4.5mg，圆形，白色至类白色片剂，一面刻有"I"，另一面刻有"4.5"。

（2）、9mg，椭圆形，白色至类白色片剂，一面刻有"I"，另一面刻有"9"。

（3）、13.5mg，圆形，白色至类白色片剂，一面刻有"I"，另一面刻有"13.5"。

‌4.佩米替尼(pemigatinib)禁忌症‌

无。

5.佩米替尼(pemigatinib)的注意事项‌

‌5.1眼部毒性‌

(1)‌视网膜色素上皮脱离(RPED)‌

佩米替尼(pemigatinib)可能导致RPED，临床表现为视力模糊、飞蚊症或闪光幻觉。在佩米替尼(pemigatinib)临床试验中未常规采用光学相干断层扫描(OCT)监测无症状RPED，因此无症状RPED的发生率尚不明确。

‌监测要求‌：

用药前需进行包括OCT在内的全面眼科检查。

治疗前6个月每2个月复查，之后每3个月复查。

出现视觉症状时需紧急眼科评估，并每3周随访至症状缓解或停药。

(2)‌干眼症‌

在635例患者中发生率31%(3-4级占1.6%)。

建议按需使用oculardemulcents(眼润滑剂)治疗。

5.2高磷血症与软组织钙化

佩米替尼(pemigatinib)可能引发高磷血症，导致软组织钙化、皮肤钙化、钙质沉着症及非尿毒症性钙化防御。血磷升高是佩米替尼(pemigatinib)的药效学效应。

监测与处理：

血磷>5.5mg/dL时启动低磷饮食；

血磷>7mg/dL时立即开始降磷治疗。

根据高磷血症持续时间和严重程度暂停/减量/永久停药。

5.3胚胎-胎儿毒性

(1)作用机制：

如动物研究所示，对于器官的形成期的胎儿，佩米替尼的给药均可致胎儿畸形、生长迟缓甚至死亡，其对胎儿的毒性均低于临床的安全AUC值13.5mg。

(2)风险管控措施：

孕妇应告知胎儿潜在风险。

育龄女性在治疗期间及末次给药后1周需有效避孕。

男性患者中有育龄女性伴侣者需在治疗期间及末次给药后1周采取避孕措施。

6.佩米替尼(pemigatinib)的不良反应/副作用

眼部毒性、高磷血症与软组织钙化。

推荐文章：佩米替尼(pemigatinib)的副作用

‌7.佩米替尼(pemigatinib)的药物相互作用‌

‌7.1其他药物对佩米替尼(pemigatinib)的影响‌

(1)‌强效/中效CYP3A诱导剂‌

佩米替尼(pemigatinib)与强效或中效CYP3A诱导剂联用会降低培米替尼的血浆浓度，可能导致疗效下降。应避免佩米替尼(pemigatinib)与强效或中效CYP3A诱导剂联用。

(2)‌强效/中效CYP3A抑制剂‌

佩米替尼(pemigatinib)与强效或中效CYP3A抑制剂联用会增加培米替尼的血浆浓度，可能加重不良反应发生率及严重程度。应避免此类联用。若无法避免，需减少佩米替尼(pemigatinib)剂量。

‌8.佩米替尼(pemigatinib)的特殊人群用药‌

‌8.1妊娠‌

根据动物研究结果及其作用机制，孕妇使用佩米替尼(pemigatinib)可能导致胎儿损害或流产。目前尚无孕妇使用佩米替尼(pemigatinib)的临床数据。经低于临床的13.5mg的人体暴露量的培米替尼的血浆暴露量的器官形成期的妊娠大鼠的观察仍然发现了胎儿的畸形、生长迟缓以及胚胎的死亡等一系列的胎儿异常。应告知孕妇对胎儿的潜在风险。

美国普通人群中，临床确诊妊娠的主要出生缺陷背景风险为2%-4%，自然流产为15%-20%。

‌8.2哺乳‌‌

尚无培米替尼及其代谢物在母乳中含量及对乳儿影响的数据。鉴于佩米替尼(pemigatinib)可能对母乳喂养儿童造成严重不良反应，建议治疗期间及末次给药后1周内停止哺乳。

‌8.3有生育潜力的女性/男性‌

孕妇使用佩米替尼(pemigatinib)可能导致胎儿损害。

‌女性‌治疗期间及末次给药后1周内需采取有效避孕措施。

‌男性‌有生育潜力女性伴侣者，治疗期间及末次给药后1周内需采取有效避孕。

‌8.4儿童用药‌

至目前为止，对于儿童的佩米替尼的安全性和有效性还尚未有充分的研究和确立。

‌8.5老年用药‌

老年患者与年轻患者的安全性和有效性无总体差异。

‌8.6肾功能不全‌

严重肾功能不全患者应慎用减量，轻中度肾功能不全‌的患者无需对药物的剂量进行调整。

‌终末期肾病‌接受间歇性血液透析患者无需调整剂量。

‌8.7肝功能不全‌

‌严重肝功能不全‌(总胆红素>3×ULN伴任意AST升高)的患者需减量使用。

‌轻度(总胆红素>ULN至1.5×ULN或AST>ULN)、中度(总胆红素>1.5-3×ULN伴任意AST升高)均无需调整剂量。

9.佩米替尼(pemigatinib)的描述

佩米替尼(pemigatinib)是一种激酶抑制剂，化学名为3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮。分子式为C24H27F2N5O4，分子量为487.5克/摩尔。

佩米替尼(pemigatinib)为白色至类白色固体。佩米替尼(pemigatinib)的溶解度与pH值相关，pH值升高时溶解度降低。佩米替尼(pemigatinib)片剂为无包衣片剂，用于口服。片剂规格为4.5毫克、9毫克或13.5毫克，其中活性成分为佩米替尼(pemigatinib)。非活性成分包括硬脂酸镁、微晶纤维素和羟乙酸淀粉钠。

10.佩米替尼(pemigatinib)的临床药理学

10.1作用机制

佩米替尼(pemigatinib)是一种靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂，IC50值小于2nM。佩米替尼(pemigatinib)对FGFR4的抑制力却高达对FGFR1、2、3的100倍之多，在体外的实验中都能明显地见到其对FGFR4的抑制作用。佩米替尼(pemigatinib)抑制FGFR1-3磷酸化和信号传导，并降低癌细胞系的细胞活力，这些癌细胞系存在激活FGFR扩增和融合，导致FGFR信号传导的组成性激活。组成性FGFR信号传导可以支持恶性细胞的增殖和存活。

10.2药效学

血清磷酸盐

由于FGFR抑制，Pemigatinib导致血清磷酸盐水平升高。Pemigatinib的量逐渐升高（即每日的1至20毫克的剂量范围内）之际，其对血清的磷酸盐的升高同样呈正比例性，进而对患者的高磷酸血症的风险也都随之而增高。

心脏电生理学

在剂量为最大推荐剂量的1.5倍时，佩米替尼(pemigatinib)不会导致QTc间期平均大幅增加(即>20毫秒)。

10.3药代动力学

口服的稳态AUC0-24h的几何平均数(CV%)仅达2620nM·h(54%),Cmax仅为236nM(56%)，明显不能达到预期的作用。pemigatinib的稳态浓度在1至20mg(推荐剂量的0.07至1.5倍)的剂量范围内呈比例升高。pemigatinib在4天内达到稳态，每日一次重复给药后，其蓄积比中位数为1.63(范围为0.63至3.28)。

(1)吸收

达到pemigatinib血浆峰浓度(Tmax)的中位时间为1.13(0.50-6.00)小时。

食物的影响

将佩米替尼(pemigatinib)与高脂肪和高热量膳食(约1000卡路里，其中150卡路里来自蛋白质，250卡路里来自碳水化合物，500-600卡路里来自脂肪)一起服用对pemigatinib药代动力学没有临床显著影响。

(2)分配

口服13.5mg剂量后，估计表观分布容积为235L(60.8%)。pemigatinib的蛋白结合率为90.6%，且与体外浓度无关。

(3)消除

Pemigatinib的几何平均(%CV)消除半衰期(t½)为15.4(51.6%)小时，几何平均表观清除率(CL/F)为10.6L/h(54%)。

(4)代谢

佩米替尼(pemigatinib)在体外主要经CYP3A4代谢。血浆中主要的药物相关成分为未改变的佩米替尼(pemigatinib)。

(5)排泄

单次口服11毫克放射性标记的pemigatinib后，82.4%的剂量在粪便中回收(1.4%为未改变的)，12.6%的剂量在尿液中回收(1%为未改变的)。

11.佩米替尼(pemigatinib)的非临床毒理学

11.1致癌作用、致突变作用、生育力受损

尚未对pemigatinib进行致癌性研究。

在体外细菌回复突变(Ames)试验中，Pemigatinib没有致突变性；在体外染色体畸变试验和大鼠体内微核试验中，Pemigatinib没有致断裂性。

尚未开展针对pemigatinib的生育力专门研究。口服pemigatinib未出现任何可能导致男性和女性生殖器官生育力受损的剂量相关性结果。

12.佩米替尼(pemigatinib)的储存方法

将佩米替尼(pemigatinib)片剂储存在室温20°C至25°C(68°F至77°F)下；允许温度波动至15°C至30°C(59°F至86°F)