克唑替尼治疗缓解罕见ALK融合非小细胞肺癌

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是一种靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）的药物，已成功用于治疗ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

本文报道了使用FISH和Ventana-D5F3 IHC技术筛查ALK融合的大量病例。其中，14名IHC D5F3阳性、FISH阴性患者用NGS技术进行分析。在检测结果不一致的患者中发现了存在罕见基因组事件的EML4-ALK融合及三种新型ALK融合基因；一些患者在克唑替尼治疗期间显示出临床改善。因此，应在常规病理诊断中组合使用FISH和IHC技术检测ALK融合，并且在结果不一致的患者中进行NGS或RT-PCR检测以避免遗漏可能受益于ALK抑制剂的患者。

FISH和IHC筛查ALK融合

在接受筛查的3128个病例中，分别有2603个（83.2％）、388个（12.4％）和137个（4.4％）以手术、活组织检查和细胞学样本接受检测。ALK IHC D5F3和FISH的阳性率分别为7.3％（228）和6.8％（214）。

ALK FISH分别检测出157个（6.0％）阳性手术样本，41个（10.6％）阳性活检样本和16个（11.7％）阳性细胞学样本。ALK IHC D5F3分别检测出162个（6.2％）阳性手术样本和50个（12.9％）阳性活检样本。

2991个病例的样本接受ALK FISH和IHC两种技术检测。在这2991个样本中，11个（0.35％）显示IHC阳性，FISH阴性，3个（0.1％）显示非典型FISH模式阴性，IHC阳性。

非典型FISH模式阴性的临床病理特征

14名IHC D5F3阳性、FISH阴性肺腺癌患者的详细临床病理学特征列于上表中。其中患者有一半是女性。平均年龄为49.4±13.9岁。5名患者为当前吸烟者，9名患者为非吸烟者。

4个样本来自治愈性外科手术，10个来自活检样本。此外，14例肿瘤中有12例（85.7％）有低分化特征。

ALK IHC D5F3阳性FISH阴性病例的NGS分析

11名ALK IHC D5F3阳性、FISH阴性患者接受NGS分析，8名（上述14名患者中的57.1％）携带EML4-ALK重排，包括：1名EML4-ALK融合变体1，2名融合变体2，4名融合变体3a/b，1名融合变体5。EML4-ALK融合的相对丰度范围为0.9％至46.8％。存在EML4-ALK融合，观察到融合信号，且根据当前标准为FISH阴性结果。

在携带EML4-ALK融合的8名患者中，5名同时存在肿瘤蛋白p53基因（TP53）突变，1名磷酸酶和张力蛋白同源基因（PTEN）R173C突变，2名不存在其他基因突变。另外，对这些患者进行了拷贝数变异分析，发现两名患者ALK基因外显子1到18表现出拷贝数丢失。此外，3名确认IHC阳性FISH阴性的患者未表现出任何类型的ALK融合。

非典型FISH模式病例的NGS分析

除了FISH阴性IHC阳性患者外，3名患者表现出非典型FISH模式。两名患者显示出孤立的5'侧信号。NGS分析观察到两种新ALK伴侣基因，BIRC6和PICALM基因。

一名患者显示出分离减弱的3'红色信号，并证明了CCAAT/增强子结合蛋白zeta（CEBPZ）的新易位伴侣。CEBPZ-ALK重排显示CEBPZ外显子2和ALK外显子20之间的融合连接，染色体2上的核苷酸37453204（CEBPZ的外显子2）和染色体2上的核苷酸29448121（ALK的外显子20）之间发生基因重组。

靶向治疗的结果

在14名ALK IHC D5F3阳性、FISH阴性或非典型FISH模式患者中，4名患者口服克唑替尼，剂量为250mg，每日两次。其中三名是IHC阳性FISH阴性且NGS未检测出任何类型的ALK融合，一名患者（患者4）是IHC阳性FISH阴性，NGS显示EML4-ALK融合率为46.8％。

这四名患者的反应率为100％，中位无进展生存期（PFS）为19.0个月。患者4的PFS为13个月。未检测出任何类型ALK融合的3名患者的中位PFS为20.7个月。

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