皮质类固醇激素治疗阿法替尼诱导的间质性肺病：病例报告

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌病例总数的85％，其中10％至30％的患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。晚期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。

阿法替尼（afatinib、BIBW 2992、Gilotrif）是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。阿法替尼治疗的结果较吉非替尼和厄洛替尼改善。虽然EGFR-TKI总体耐受良好，但一小部分患者会发生药物诱导的间质性肺病（ILD），可能导致停药甚至死亡。

病例报告

一名58岁的女性患右肺IV期NSCLC病史，急诊报告4天呼吸短促症状。在3.5年前常规肺部计算机断层扫描（CT）筛查时，发现右上肺静脉肿块4 x 5.3 cm，诊断为肺癌（T3N2M0，IIIA期）。患者有长期吸烟史。

患者接受了7个月的放射治疗；约两年后，胸腔积液样本证实肺腺癌时，仍然为无病状态。分子研究结果显示，对间变性淋巴瘤激酶（ALK），ROS-1和程序性死亡配体1（PD-L1）呈阴性，但对EGFR呈阳性。在发现这种突变之前，患者接受卡铂和紫杉醇一个周期治疗，后转而接受厄洛替尼治疗。六个月后，CT显示疾病进展，因此转换为阿法替尼疗法（剂量每天40mg）。

患者在使用阿法替尼治疗一个月后到急诊室就诊。需要氧疗。除了慢性腹泻继发的轻度代谢性酸中毒外，血液检测未发现显著异常。

患者住院并经验性开始给予广谱抗生素。在入院时即停止使用阿法替尼。胸部CT显示无肺栓塞，但左肺见显著增强磨玻璃影，右肺肿块与先前扫描相比没有变化，右胸腔积液，主肺动脉增大。

入院两天后，患者出现了严重的低氧血症，需要使用无重吸式面罩。支气管镜检查未发现支气管内病变。接受了为期7天的广谱抗生素治疗，但传染性检查（包括细菌培养，呼吸道病毒和降钙素原）未见异常。

由于怀疑阿法替尼引起的肺炎，在住院第三天开始每日给予患者500mg甲基强的松龙。一周后，患者的氧气需求逐渐改善，类固醇的剂量减少。患者随后出现肠穿孔（认为与她的肺部表现无关），需要进行全结肠切除术和末端回肠造口术。随后患者被送往专业护理机构。在出院后一个月的随访时，患者接受类固醇治疗，氧疗后有较好的效果。四个月后获得的随访CT扫描显示肺炎显著改善，原发性肺癌大小增加。

讨论

多项meta分析评估了EGFR-TKI治疗相关毒性的风险，估计ILD发生率为1.6％，高级别ILD（≥3级）发生率为0.9％，死亡率为13％。通常在EGFR-TKI治疗后三个月内发作，然而，发生ILD的风险与EGFR-TKI的治疗持续时间无关。

患者通常表现出非特异性体征和症状，包括低烧、咳嗽、呼吸短促和/或低氧血症，严重程度可能有很大差异。可能比较难诊断，因为发病不可预测，患者可能会出现多种不同类型的放射学损伤模式，临床表现可能类似于其他疾病，如感染或转移。治疗方法包括停药、皮质类固醇治疗和支持性措施，如补氧或机械通气等。2017年，Fujita等人的研究表明，使用皮质类固醇作为特异性阿法替尼相关ILD患者的挽救措施。因此，建议将类固醇用于阿法替尼诱导的ILD患者。

结论

虽然EGFR-TKI诱导的ILD发生率很低，但后果可能比较严重并可能致命。医务工作者在管理呼吸道疾病患者时必须清楚地意识到这一点，因为该疾病表现通常是非特异性的，且可能类似于其他常见呼吸道疾病。迅速采取如本文所述的皮质类固醇等治疗措施，可以挽救患者的生命。

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