卡博替尼(Cabozantinib,Cometriq,Cabozanib,Cabometyx,XL184)是一种小分子激酶抑制剂。
在接受多西紫杉醇治疗后疾病进展的伴骨转移去势抵抗前列腺癌(CRPC)患者中,进行了非随机扩展研究(ClinicalTrials.gov试验号NCT00940225)。研究人员以每天100mg和40mg的起始剂量招募了两个队列。选择这两个剂量是为了验证II期随机试验和单机构剂量发现研究的积极结果。预先指定的主要终点是骨扫描反应(BSR),定义为:使用计算机辅助检测系统(CAD)测得骨扫描病变面积(BSLA)减少≥30%。本文描述了这两个队列的结果。
患者特征和治疗
从2011年2月至2012年4月,美国和英国的144名伴骨转移的CRPC患者入组100mg队列(n=93)和40mg队列(n=51)。上表列出了基线人口统计学和临床特征。
除一名患者外,其余所有患者在最后一次紫杉烷治疗6个月内都出现放射学进展。对于总体研究人群,44%和24%分别接受过阿比特龙和卡巴他赛治疗。63%的患者报告了基线时的唑来膦酸或denosumab治疗。与100mg队列相比,40mg队列中接受过阿比特龙治疗的患者比例(65%vs 32%)、最后一次紫杉烷治疗1个月内的疾病进展率(49%vs 29%)更高。
上图总结了数据截止时患者的情况。对于100mg队列,卡博替尼治疗的中位时限为4.4个月(范围,0.8至16.4),对于40mg队列,治疗的中位时限为4.2个月(范围,0.3至9.1)。
两个队列中停止治疗的最常见原因是疾病进展或临床症状恶化。在100mg和40mg队列中患者接受的中位日剂量分别为55mg和36mg。
独立放射学评估的骨扫描结果
91名患者(63%)出现预先指定的骨扫描反应(BSLA减少≥30%),27名患者(19%)疾病稳定,14名患者(10%)疾病进展。
中位骨扫描反应持续时限为5.2个月(范围,≥0.03至≥13.9个月)。100mg队列的骨扫描反应率高于40mg队列(73%vs 45%)。骨扫描改善出现很快,大多数患者在第6周(第一时间点)出现反应。读片者判断的反应和CAD计算的BSLA变化一致(整体Kappa=0.8)。
可测量病灶结果
在基线时有可测量软组织病灶、基线后至少接受过一次完整评估的54名患者中,43名患者(80%)在一次或多次评估中观察到可测量病灶缩小。在100mg和40mg队列中可测量病灶的改善率相似(80%vs 79%)。
骨痛和麻醉药使用
基线时,68名男性(47%)报告中度至重度疼痛。其中,65名患者至少接受一次足够的基线后疼痛评估并评估疼痛的反应。65名男性中有44名(68%)的最佳变化为疼痛评分减少至少30%;37名男性(57%)在连续两次评估(大部分至少间隔6周)时报告有临床意义的疼痛缓解(与基线相比减少≥30%)。
在两个队列中观察到对疼痛的影响类似。55%的患者麻醉药使用量减少,其中13名患者停用麻醉药。疼痛缓解早在第3周第一次疼痛评估时就已发生。
总生存期(OS)
总体研究人群的中位OS为10.8个月(95%CI,9.1至13.0)。100mg和40mg队列的中位OS分别为12.1个月(95%CI,9.4至14.3)和9.1个月(95%CI,8.0至12.9)。
安全性
上表列出了研究期间最常见的不良事件(不论与治疗有无相关性)。所有患者至少出现过一例不良事件,大多数患者经历过多例不良事件。患者中最常见的≥3级事件(无论与治疗因果关系如何)是疲劳(22%),高血压(14%),贫血(13%)和肺栓塞(11%)。在100mg队列中,≥3级肺栓塞的发生率为8%,40mg队列中为18%。100 mg队列患者中有一名肝脏广泛受累患者,出现3级门静脉血栓形成,5级肝功能衰竭。
在100mg队列中,84%的患者因不良事件剂量至少减少一次,25%因不良事件而停止治疗。100mg队列至首次剂量减少的中位时限为32天(范围,5至170天)。在40 mg队列中,31%的患者因不良事件剂量至少减少一次,18%的患者因不良事件而停止治疗。与40mg队列(90%)相比,100mg队列的剂量强度(给药剂量/计划剂量)(55%)较低。在100mg和40mg队列中中位日剂量分别为55mg/天和36mg/天。
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