达拉非尼治疗黑色素瘤治疗的效果如何？

2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准曲美替尼与达拉非尼联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移晚期黑色素瘤患者。达拉非尼治疗黑色素瘤治疗的效果如何？

达拉非尼 + 曲美替尼更强抑制MAPK通路，MAPK通路是肿瘤发生发展中非常重要的信号通路。BRAF基因是黑色素瘤最重要驱动基因之一，最常见的突变位点为BRAF V600E， BRAF突变黑色素瘤进展迅速，易出现内脏转移和脑转移。BRAF抑制剂是BRAF V600特异性抑制剂，而MEK抑制剂则可以抑制MEK1和MEK2。单纯抑制BRAF容易通过多个途径引起耐药，其中之一是由于下游ERK磷酸化水平的降低，可通过负反馈机制激活RAS/RAF/BRAF通路，进一步增强MEK和ERK磷酸化，出现BRAF抑制剂耐药。而抑制BRAF以后，可以通过旁路激活MAPK通路，与BRAF抑制剂的皮肤毒性有关。因此联合抑制BRAF和MEK，可以延缓耐药、减少不良反应的发生，临床试验亦已证实。

一项临床3期试验，入组了870名接受完全手术切除后的BRAF V600E/K突变阳性的III期黑色素瘤患者。患者随机接受达拉非尼（150mg一天两次） + 曲美替尼（2mg一天一次）（联合组）和安慰剂治疗。结果显示，相比安慰剂治疗，接受达拉非尼联合曲美替尼的治疗可以显著降低黑色素瘤患者疾病复发或死亡的风险达53%。试验表明，达拉非尼(Tafinlar)加上曲美替尼对一些难治的黑色素瘤患者治疗效率非常高。