乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌综述

甲状腺癌是一种常见的内分泌恶性肿瘤，可分为四种主要的病理类型：乳头状癌(60%)、滤泡状腺癌(20%)、未分化癌(15%)、髓样癌(7%)。这些亚型具有不同的特征和预后。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好；滤泡状腺癌肿瘤生长较快，易经血运转移；未分化癌预后很差，平均存活时间3-6个月。

分化型甲状腺癌的初始治疗是手术切除、甲状腺激素或放射性碘治疗。某些转移性甲状腺癌使用放射性碘可以治愈，促甲状腺激素抑制激素治疗可以预防其疾病进展。直到最近，对上述治疗没有反应的转移性癌症患者以及髓样癌和甲状腺未分化癌的患者，治疗选择依然有限。

根据III期试验的结果，几种口服多靶点激酶抑制剂（MKI）现已在日本和其他国家被批准用于晚期甲状腺癌治疗。索拉非尼和乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）已获批用于不可切除性分化型、髓样癌和甲状腺未分化癌。凡德他尼（vandetanib）获批用于不可切除性甲状腺髓样癌。Cabozantinib也被欧美国家批准用于甲状腺髓样癌。这些MKI靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR），但它们的激酶抑制特征不同因此疗效和毒性有差异。

临床前癌症模型已经证明，乐伐替尼是一种口服的多酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3、干细胞生长因子受体等。乐伐替尼通过靶向VEGF途径，抑制血管生成发挥抗肿瘤活性。乐伐替尼和其他MKI是晚期甲状腺癌治疗的重大突破，但由于缺乏直接比较这类多靶点激酶抑制剂（MKI）疗效和安全性的大规模研究，MKI治疗的时机和药物选择尚未确定。研究人员根据全球和日本临床试验的数据，描述了乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌的疗效。

表中总结了在主要临床试验中乐伐替尼的疗效。一项全球性、随机、双盲、III期研究（SELECT）比较乐伐替尼（n=261）与安慰剂（n=131）的作用，入组放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，包括没有使用过或曾经使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。乐伐替尼组的中位无进展生存期（18.3对3.6个月;p<0.001）和总体反应率（64.8％对1.5％;p<0.001）显著优于安慰剂组。

在对SELECT试验日本患者（乐伐替尼，n=30；安慰剂，n=10）的亚组分析中，乐伐替尼组的中位无进展生存期更长（16.5个月对3.7个月;p=0.067），但不具有统计显著性，可能是因为样本量相对较小。乐伐替尼组的总体反应率更高（63.3％对0％;p=0.0004）。

两项II期研究分析了乐伐替尼治疗晚期放射性碘难治性分化型或甲状腺髓样癌患者的效果，其中包括接受过化疗或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者。分化型及甲状腺髓样癌患者的中位无进展生存时间分别为12.6个月和9.0个月，而总体反应率分别为50％和36％，疾病控制率分别为93％和80％。

另一项II期研究分析了乐伐替尼对51例日本不可切除性放射性碘难治性分化型甲状腺癌、髓样癌或甲状腺未分化癌患者的疗效。分化型甲状腺癌允许既往使用索拉非尼治疗。分化型、髓样癌或甲状腺未分化癌患者的中位无进展生存时间分别为25.8个月、9.2个月和7.4个月，中位总生存时间分别为31.8个月、12.1个月和10.6个月。总体反应率分别为68％、22％和24％，疾病控制率分别为100％、100％和94％。这些数据表明，除了晚期分化型甲状腺癌外，乐伐替尼还可能诱导髓样癌或甲状腺未分化癌患者肿瘤缩小并预防疾病进展。目前，乐伐替尼尚未在日本以外获批用于髓样癌或甲状腺未分化癌，欧美国家正在进行临床研究（NCT00784303，NCT02657369）。

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