乐伐替尼+依维莫司增强抗肿瘤活性——靶向肿瘤生长和血管生成

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、仑伐替尼、Lenvima）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2015年，乐伐替尼在美国、欧盟获批用于治疗进行性、局部复发或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

肾细胞癌（RCC）是最常见的肾癌类型；大约30％的患者在确诊时已发生转移。在透明细胞RCC中，VHL肿瘤抑制蛋白经常失活，导致HIF活化和随后促血管生成因子VEGF的上调。由于RCC的这种特征，晚期或转移性RCC患者的一线标准治疗为靶向VEGF或VEGFR的抗血管生成剂。此外，在RCC中mTOR途径也被激活。在临床前模型中，mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）有直接的抗肿瘤作用。依维莫司已被批准为晚期RCC的二线疗法。

尽管RCC的上述靶向疗法使临床结果有所改善，患者的5年相对生存率仍然很低，这表明仍需要改善相关治疗策略。在许多mRCC的临床试验中，已经对两类靶向药：VEGF靶向剂和mTOR抑制剂的组合进行了研究；然而，由于不耐受和/或效果差，几乎所有这些试验的结果都令人失望。最近一项mRCC患者VEGFR靶向治疗的II期临床研究（NCT01136733）显示，与依维莫司单药治疗相比，乐伐替尼与依维莫司联合疗法显著改善了疗效。该联合疗法已在美国和欧盟获得批准。

近日，研究人员调查了乐伐替尼加依维莫司组合在临床前模型中的作用机制。研究表明，该联合疗法抑制血管生成，发挥直接抗肿瘤作用，导致移植瘤消退。此外，数据显示，乐伐替尼和依维莫司组合同时靶向VEGFR/FGFR和内皮细胞中的下游mTOR途径，有效地增强了药物的抗血管生成表型。

人RCC移植瘤小鼠模型中，乐伐替尼和依维莫司组合的抗肿瘤活性

研究人员首先评估了乐伐替尼和依维莫司单药及组合疗法在三种人RCC移植瘤（A-498、Caki-1和Caki-2）小鼠模型中的抗肿瘤活性。在三种RCC移植瘤模型中，与对照组相比，单药疗法在第15天显示出对肿瘤生长的抑制（图1a）。

与单药疗法相比，使用乐伐替尼和依维莫司组合抑制肿瘤生长的作用显著更强（图1a），使A-498和Caki-1模型中的肿瘤消退（图1a）。与乐伐替尼或依维莫司单药疗法相比，联合疗法耐受性良好，并且不会引起体重减轻（图1b）。

人RCC移植瘤模型中，乐伐替尼和依维莫司组合的抗血管生成活性

接下来研究了乐伐替尼和依维莫司单药及组合疗法在A-498和Caki-1模型（其中联合疗法已使肿瘤消退）中对肿瘤血管生成的抑制作用。通过抗CD31抗体染色后测量MVD来评估肿瘤血管生成。乐伐替尼单药疗法强有力地降低了A-498移植瘤中的MVD，但依维莫司没有产生此效果（图2a，上图;图2b，左图）。此外，接受乐伐替尼加依维莫司组合疗法A-498小鼠移植瘤的MVD，与乐伐替尼单药疗法相当（图2a，上图;图2b，左图），表明血管生成受到抑制主要是由于乐伐替尼。

上述结果得到了基因表达分析数据的支持，A-498移植瘤中乐伐替尼单药疗法和组合疗法下调血管生成相关的小鼠基因。此外，A-498移植瘤中乐伐替尼诱导的抗血管生成作用与组织缺氧有关（图S2）。在Caki-1模型中，与对照组相比，乐伐替尼或依维莫司单药治疗显著降低了MVD，并且乐伐替尼和依维莫司组合使MVD的降低幅度比单药治疗更大（图2a，下图;图2b，右图）。

乐伐替尼和依维莫司在A-498和Caki-1细胞中的抗增殖活性

为了检查乐伐替尼和依维莫司是否对A-498和Caki-1细胞有抗增殖活性，研究人员进行了体外增殖试验。将细胞暴露于每种药物6天，然后测定活细胞的相对数量。依维莫司在A-498和Caki-1细胞中的IC50值分别为5.46 nmol/L（95％置信区间，1.73-17.2）和21.0 nmol/L（95％置信区间，4.34-102），而乐伐替尼在两种细胞系中的IC50值均>5μmol/L。

这些发现表明，依维莫司（而不是乐伐替尼）可有效抑制RCC细胞系的增殖。体外观察到的依维莫司抗增殖作用，与A-498异种移植模型中依维莫司下调细胞周期相关基因的数据一致。

研究结果表明，乐伐替尼和依维莫司同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可增强其抗肿瘤活性。药物组合对VEGF和FGF信号传导途径的增强抑制是其在人RCC移植瘤模型中的优异抗血管生成活性之基础。

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