拉罗替尼(larotrectinib)的适应症,用法用量,特殊人群用药

拉罗替尼为德国拜耳研发的高选择性TRK靶向抑制剂，适配成人及儿童NTRK基因融合阳性实体瘤患者，适用于肿瘤转移、手术风险高且无优选替代方案或既往治疗进展的患者。本品包含胶囊与口服溶液两种剂型，给药便捷、食物影响小，适配全年龄段人群。

适应症

拉罗替尼用于治疗成人及儿童实体瘤患者，需同时满足以下条件：

肿瘤存在神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且无已知获得性耐药突变。

肿瘤已发生转移，或手术切除极有可能造成严重并发症。

无其他理想替代治疗方案，或既往治疗后疾病出现进展。

需采用美国FDA批准的配套检测试剂筛选适用患者。

用法用量

1、推荐剂量

体表面积≥1㎡的成人及儿童患者

推荐剂量：100mg口服，每日2次，空腹或餐后服用均可。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

体表面积＜1㎡的儿童患者

推荐剂量：100mg/m²口服，每日2次，空腹或餐后服用均可。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

2、不良反应所致剂量调整

肝功能指标出现2级及以上异常时，参照本节2.4表格（肝毒性剂量调整方案）执行。

出现其他3级、4级不良反应：

暂停用药，直至不良反应缓解、恢复至基线水平或降至1级。若4周内症状改善，按下调后的剂量恢复给药。

若不良反应4周内仍未缓解，永久停用本品。

3、肝毒性相关剂量调整

丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）出现2级升高时，根据临床情况频繁监测肝功能，判断是否需要停药或减量。

4、与强效CYP3A4抑制剂联用的剂量调整

避免本品与强效CYP3A4抑制剂合用。若无法避免联用，本品剂量减半。

停用该抑制剂后，经过3～5个药物消除半衰期，恢复至联用前的原有剂量。

5、与CYP3A4诱导剂联用的剂量调整

避免本品与强效CYP3A4诱导剂合用。若无法避免联用，本品剂量加倍。与中效CYP3A4诱导剂合用时，同样将本品剂量加倍。

停用诱导剂后，经过3～5个药物消除半衰期，恢复至联用前的原有剂量。

6、肝功能不全患者的剂量调整

中度（Child-PughB级）、重度（Child-PughC级）肝功能不全患者，起始剂量减半。

7、服用方法

本品胶囊与口服溶液可互换使用。

若距离下次预定服药时间不足6小时，无需补服漏用剂量。

服药后如发生呕吐，按原定时间服用下一剂即可。

胶囊

整粒用水送服，不得咀嚼、碾碎。

单瓶装口服溶液（1瓶，100毫升）

本品玻璃瓶装口服溶液需冷藏保存。启瓶后满90天，须丢弃瓶内剩余药液。

配制药液前，请参阅配套使用说明书。

双瓶装口服溶液（每瓶50毫升，共2瓶）

本品玻璃瓶装口服溶液需冷藏保存。每瓶首次开启后满31天，须丢弃剩余药液。

配制药液前，请参阅配套使用说明书。

不良反应

服用本品后，发生率≥20%的常见不良反应（含实验室检查异常）包括：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、贫血、低白蛋白血症、肌肉骨骼疼痛、碱性磷酸酶升高、白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、低钙血症、乏力、呕吐、咳嗽、便秘、发热、腹泻、恶心、腹痛、头晕、皮疹。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

禁忌症

尚不明确。

注意事项

1、中枢神经系统不良反应

使用本品可出现中枢神经系统相关不良反应，包括头晕、认知功能损伤、情绪异常及睡眠障碍。

总计444例用药患者中，各类级别中枢神经系统不良反应发生率为40.3%，其中3~4级严重不良反应占3.8%。

需告知患者及陪护人员上述用药风险。出现神经系统不良反应时，患者不得驾驶车辆、操作危险器械。根据症状严重程度，采取暂停用药或永久停药处理。若暂停后恢复用药，需按要求调整剂量。

2、骨折风险

服用本品可能引发骨折。

若患者出现疼痛、活动能力改变、肢体畸形等疑似骨折症状，需立即就诊检查。目前暂无本品对骨折愈合、新发骨折风险影响的相关数据。

3、肝毒性

用药后可出现肝毒性，包括药物性肝损伤。

临床试验及上市后已有报告显示，部分患者出现2级及以上转氨酶升高，同时伴随胆红素超过正常值上限2倍。

监测要求：用药前检测肝功能（ALT、AST、碱性磷酸酶、胆红素）。治疗前2个月每2周复查一次，之后每月复查。若出现2级及以上转氨酶升高，需增加监测频次。根据肝功能异常严重程度，采取暂停用药、减量或永久停药措施。

4、胚胎-胎儿毒性

结合人类TRK信号通路先天突变相关文献、动物试验结果及药物作用机制，妊娠期女性使用本品会对胎儿造成损害。动物试验显示，当大鼠、家兔母体药物暴露量分别约为临床常规剂量（100mg每日2次）的11倍、0.7倍时，幼崽出现畸形。

需告知育龄女性本品存在胎儿损伤风险。育龄女性治疗期间及末次服药后1周内，必须采取有效避孕措施。

特殊人群用药

1、妊娠期女性

结合TRK信号通路先天突变相关人体研究、动物试验结果及药物作用机制，妊娠期女性使用本品可造成胎儿损伤。目前尚无孕妇用药的临床数据。

2、哺乳期女性

目前尚无拉罗替尼及其代谢产物在人乳汁中的分布数据，也暂无本品对哺乳婴儿、乳汁分泌影响的相关研究。

由于可能对哺乳婴儿引发严重不良反应，女性用药期间及末次服药后1周内禁止哺乳。

3、有生育能力的男、女性人群

妊娠筛查

育龄女性启动本品治疗前，需确认未怀孕。

避孕要求

本品可损害胎儿。

女性：育龄女性治疗期间及末次服药后1周内，需采取有效避孕措施。

男性：伴侣具备生育能力的男性患者，治疗期间及末次服药后1周内，需采取有效避孕措施。

生育能力影响

女性：根据大鼠1个月重复给药试验的生殖系统组织病理学结果，本品可能降低女性生育能力。

4、儿童患者

本品在儿童人群中的安全性与有效性，基于三项多中心、开放标签、单臂临床试验数据证实。

共有131名儿童受试者纳入有效性评价，154名儿童受试者纳入安全性评价。入组儿童年龄分布：出生1月龄至2岁以内占31%（47例），2岁至12岁以内占49%（75例），12岁至18岁以内占21%（32例）。

疾病类型：25%为转移性肿瘤，44%为局部晚期肿瘤，31%为中枢神经系统原发肿瘤。82%患儿既往接受过手术、放疗、全身治疗、放射性碘治疗等抗肿瘤干预。

高发肿瘤类型：婴儿型纤维肉瘤（32%）、中枢神经系统原发肿瘤（31%）、软组织肉瘤（27%）、甲状腺癌（4%）。受试者平均用药时长14.8个月，范围0.4个月～87.4个月。

受限于样本量、试验单臂设计，以及儿童与成人感染易感性差异等混杂因素，暂无法判定不良反应发生率差异是否与年龄直接相关。

儿童发生率显著高于成人（增幅≥10%）的不良反应：呕吐、发热、咳嗽、腹泻、上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、鼻塞、胃肠炎、鼻炎。

儿童发生率显著高于成人（增幅≥10%）的实验室检查异常：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、高钾血症、血糖降低、淋巴细胞计数升高。

154名儿童受试者中，共3例因实验室检查异常停药：1例为3级丙氨酸氨基转移酶升高，2例为3级中性粒细胞减少。

儿童人群的药物代谢动力学特征与成人相近。

5、老年患者

本品整体安全性数据集共444例受试者，其中65岁及以上人群占20%，75岁及以上人群占6%。

65岁及以上老年患者与年轻成人相比，本品的安全性、有效性整体无明显差异。

6、肝功能不全患者

轻度肝功能不全（Child-PughA级）患者无需调整剂量。

中度（Child-PughB级）、重度（Child-PughC级）肝功能不全患者，药物清除能力下降，需按要求降低起始剂量。

7、肾功能不全患者

不同严重程度的肾功能不全患者，均无需调整本品剂量。

药物相互作用

1、其他药物对拉罗替尼的影响

强效及中效CYP3A4抑制剂

本品与强效、中效CYP3A4抑制剂联用时，会升高拉罗替尼的血药浓度，进而增加不良反应发生风险。

禁止本品与强效CYP3A4抑制剂合用，西柚及西柚汁亦在此列。若无法避免联用强效CYP3A4抑制剂，需按照要求调整本品剂量。

与中效CYP3A4抑制剂合用时，需加强不良反应监测。若出现新发不良反应，根据严重程度下调本品剂量。

强效及中效CYP3A4诱导剂

本品与强效、中效CYP3A4诱导剂联用时，会降低拉罗替尼血药浓度，导致药效下降。

禁止本品与强效CYP3A4诱导剂合用，圣约翰草亦在此列。若无法避免联用强效或中效CYP3A4诱导剂，均需按要求上调本品剂量。

2、拉罗替尼对其他药物的影响

敏感型CYP3A4底物药物

本品与敏感型CYP3A4底物药物联用，会升高后者血药浓度，增加不良反应的发生率或严重程度。

尽量避免二者联用。若无法合用，需密切监测患者是否出现该类药物引发的不良反应。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

本研究在健康受试者、罹患局部晚期或转移性实体瘤的成人及儿童患者中，开展了拉罗替尼的药代动力学评估。健康受试者单次服用本品胶囊，在100mg至400mg剂量区间（成人推荐剂量的1~4倍）内，拉罗替尼的全身暴露量（血药峰浓度、药时曲线下面积）与给药剂量呈正比。当剂量升至600mg~900mg（成人推荐剂量的6~9倍）时，暴露量增幅略高于剂量增幅。

在LOXO-TRK-14001研究中，成人患者服用本品胶囊100mg、每日2次，给药后约1小时达到血药峰浓度，用药3天内可达稳态血药浓度。稳态下，拉罗替尼平均血药峰浓度为788ng/mL（变异系数81%），0~24小时药时曲线下面积为4351ng・h/mL（变异系数97%）。

吸收

本品胶囊的平均绝对生物利用度为34%（波动范围32%~37%）。健康受试者试验显示，本品口服溶液与胶囊的药时曲线下面积基本相当，口服溶液的血药峰浓度则高出36%。

食物影响

健康受试者单次服用100mg本品胶囊，高脂饮食（约900千卡，含碳水化合物58克、脂肪56克、蛋白质43克）与空腹状态相比，拉罗替尼药时曲线下面积无明显变化，血药峰浓度下降35%。

分布

健康受试者静脉给药后，拉罗替尼平均稳态表观分布容积为48L（变异系数38%）。

体外试验显示，拉罗替尼与人血浆蛋白结合率为70%，蛋白结合程度不受药物浓度影响。全血与血浆药物浓度比值为0.9。

消除

健康受试者口服本品后，药物平均表观清除率为98L/h（变异系数44%），消除半衰期为2.9小时。

代谢

拉罗替尼主要经CYP3A4酶代谢。健康受试者单次口服放射性碳（¹⁴C）标记的100mg拉罗替尼后，血浆中主要放射性成分里，原型药物占比19%，氧位葡萄糖醛酸结合代谢物占比26%。

排泄

健康受试者单次口服放射性碳标记的100mg拉罗替尼后，58%的放射性物质经粪便排出（其中原型药物占5%），39%经尿液排出（其中原型药物占20%）。