FDA批准瑞维美尼(Revumenib)用于治疗携带KMT2A易位的复发或难治性急性白血病的成人和儿童患者

2024年11月15日，Syndax Pharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准瑞维美尼(Revumenib)作为首个menin抑制剂，用于治疗携带赖氨酸甲基转移酶2A基因（KMT2A）易位的复发或难治性（R/R）急性白血病的成人和1岁及以上儿童患者。FDA此前已授予瑞维美尼(Revumenib)突破性疗法认定和快速通道认定以及优先审评。该新药申请（NDA）通过FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）项目获得批准。

Syndax首席执行官Michael A.Metzger表示：“瑞维美尼(Revumenib)的获批是一项非凡的成就，体现了所有参与者的奉献和坚韧，尤其是参与我们试验的患者和临床医生，以及我们才华横溢的Syndax团队，我们已经做好充分准备，本月即可推出瑞维美尼(Revumenib)，并致力于快速推进瑞维美尼(Revumenib)在KMT2A重排急性白血病和突变型NPM1AML治疗全程中的开发。”

德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病学副教授Ghayas C.Issa医学博士表示：“首个menin抑制剂的FDA获批对于携带KMT2A易位的R/R急性白血病患者来说是一项重大突破，这种基因改变与极差的预后相关，瑞维美尼(Revumenib)所展现出的显著临床获益和强劲疗效，相较于这些患者既往可用疗法的历史观察结果代表了实质性改善，并有可能成为患者重要的新治疗选择。”

瑞维美尼(Revumenib)的安全性评估基于FDA对135例携带KMT2A易位的R/R急性白血病患者的分析，这些患者接受了瑞维美尼(Revumenib)治疗。最常见的不良反应（≥20%），包括实验室异常，为出血、恶心、磷酸盐升高、肌肉骨骼疼痛、感染、天冬氨酸氨基转移酶升高、发热性中性粒细胞减少症、丙氨酸氨基转移酶升高、甲状旁腺激素完整型升高、细菌感染、腹泻、分化综合征、心电图QT间期延长、磷酸盐降低、甘油三酯升高、钾降低、食欲下降、便秘、水肿、病毒感染、疲劳和碱性磷酸酶升高。导致剂量减少或永久停药的不良反应较低，分别为10%和12%的患者。

瑞维美尼(Revumenib)概述

瑞维美尼(Revumenib)是一种口服、首创的menin抑制剂，已获FDA批准用于治疗携带赖氨酸甲基转移酶2A基因（KMT2A）易位的复发或难治性（R/R）急性白血病的成人和1岁及以上儿童患者。

Revumenib正在开发用于治疗携带核磷蛋白1突变（mNPM1）的R/R急性髓系白血病（AML）。多项revumenib与标准治疗药物联合用于mNPM1AML或KMT2A重排急性白血病的试验正在治疗全程中开展，包括新诊断患者。

Revumenib此前已获得美国FDA授予的用于治疗AML、ALL和急性未定系列白血病（ALAL）的孤儿药认定，以及欧盟委员会授予的用于治疗AML的孤儿药认定。美国FDA还授予revumenib用于治疗携带KMT2A重排或NPM1突变的R/R急性白血病的成人和儿童患者的快速通道认定，以及用于治疗携带KMT2A重排的R/R急性白血病的成人和儿童患者的突破性疗法认定。

瑞维美尼(Revumenib)已发生可致命的分化综合征。体征和症状可能包括发热、呼吸困难、低氧血症、肺部浸润、胸膜或心包积液、体重快速增加或外周水肿、低血压和肾功能障碍。如果怀疑分化综合征，应立即启动皮质类固醇治疗和血流动力学监测，直至症状缓解。

不良反应

最常见的严重不良反应：感染；发热性中性粒细胞减少症；细菌感染；分化综合征；出血和血栓形成。

最常见的不良反应（包括实验室异常）：出血；恶心；磷酸盐升高；肌肉骨骼疼痛；感染；天冬氨酸氨基转移酶升高；发热性中性粒细胞减少症；丙氨酸氨基转移酶升高；甲状旁腺激素完整型升高；细菌感染；腹泻；分化综合征；心电图QT延长；磷酸盐降低；甘油三酯升高；钾降低；食欲下降；便秘；水肿；病毒感染；疲劳和碱性磷酸酶升高。

注意事项

1、分化综合征

瑞维美尼(Revumenib)可引起致命或危及生命的分化综合征（DS）。DS的症状，包括在接受瑞维美尼(Revumenib)治疗的患者中观察到的症状，包括发热、呼吸困难、低氧血症、外周水肿、胸膜心包积液、急性肾衰竭和/或低血压。在临床试验中，135例接受瑞维美尼(Revumenib)治疗的患者中有39例（29%）发生DS。13%的患者DS为3级或4级，1例致命。中位发病时间为10天（范围3-41天）。部分患者经历了不止1次DS事件。7%的患者需要中断治疗，1%的患者停药。

在开始瑞维美尼(Revumenib)治疗前，将白细胞计数降至低于25Gi/L。如果怀疑DS，应立即启动全身性皮质类固醇治疗（例如，成人地塞米松10mg静脉注射每12小时一次，或体重低于40公斤的儿童患者地塞米松0.25mg/公斤/剂静脉注射每12小时一次），至少持续3天并直至体征和症状缓解。采取支持措施和血流动力学监测直至改善。如果严重体征和/或症状在启动全身性皮质类固醇后持续超过48小时，或更早出现危及生命的症状如需要呼吸机支持的肺部症状，则中断瑞维美尼(Revumenib)。如果在皮质类固醇减量后DS复发，应立即重新开始类固醇治疗。

2、QTc间期延长

在临床试验中，135例接受瑞维美尼(Revumenib)治疗的患者中有39例报告QTc间期延长为不良反应。12%的患者QTc间期延长为3级。心率校正QT间期（使用Fridericia方法）（QTcF）大于500毫秒的患者占8%，QTcF较基线增加大于60毫秒的患者占18%。5%的患者因QTc间期延长需要减少瑞维美尼(Revumenib)剂量。QTc延长发生在31例17岁以下患者中的16%，88例17岁至65岁以下患者中的33%，以及16例65岁及以上患者中的50%。

在瑞维美尼(Revumenib)治疗前纠正电解质异常，包括低钾血症和低镁血症。在开始瑞维美尼(Revumenib)前进行心电图（ECG）检查，QTcF>450毫秒的患者不应开始瑞维美尼(Revumenib)治疗。在最初4周内至少每周进行一次ECG，此后至少每月一次。对于患有先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用已知可延长QTc间期药物的患者，可能需要更频繁的ECG监测。与已知可延长QTc间期的药物合用可能增加QTc间期延长的风险。

3、QTcF增加>480毫秒且<500毫秒

中断瑞维美尼(Revumenib)，并在QTcF间期恢复至≤480毫秒后以相同剂量每日两次重新开始瑞维美尼(Revumenib)。

4、QTcF增加>500毫秒或较基线增加>60毫秒

中断瑞维美尼(Revumenib)，并在QTcF间期恢复至≤480毫秒后以较低剂量水平每日两次重新开始瑞维美尼(Revumenib)。

对于出现室性心律失常的患者以及出现QTc间期延长并伴有危及生命的心律失常体征或症状的患者，永久停用瑞维美尼(Revumenib)。

5、胚胎-胎儿毒性

瑞维美尼(Revumenib)在给予孕妇时可导致胎儿伤害。告知孕妇对胎儿的潜在风险。告知有生殖潜力的女性和有生殖潜力女性伴侣的男性在瑞维美尼(Revumenib)治疗期间及末次给药后4个月内使用有效避孕措施。

特定人群

1、哺乳期

哺乳期女性在瑞维美尼(Revumenib)治疗期间及末次给药后1周内不要母乳喂养。

2、妊娠

瑞维美尼(Revumenib)在给予孕妇时可导致胎儿伤害。在开始瑞维美尼(Revumenib)前7天内对有生殖潜力的女性进行妊娠状态验证。

3、儿童

监测儿童患者的骨骼生长和发育。

4、老年

与年轻患者相比，65岁及以上患者中QTc延长和水肿的发生率更高。

药物相互作用

瑞维美尼(Revumenib)与以下药物合用时可能发生药物相互作用：

强效CYP3A4抑制剂：减少瑞维美尼(Revumenib)剂量。

强效或中效CYP3A4诱导剂：避免与瑞维美尼(Revumenib)合用。

延长QTc的药物：避免与瑞维美尼(Revumenib)合用。

如果无法避免合用，在开始合用时、合用期间以及临床指示时进行ECG检查。如果QTc间期>480毫秒，暂停瑞维美尼(Revumenib)。在QTc间期恢复至≤480毫秒后重新开始瑞维美尼(Revumenib)。