LuciDorda(多达维普酮)的说明书

LuciDorda(多达维普酮)是新型口服小分子靶向药物，适用于1岁及以上携带H3K27M突变、既往治疗后疾病进展的弥漫性中线胶质瘤患者。它可通过多重机制作用于肿瘤细胞，同时能有效透过血脑屏障，在脑脊液中达到治疗浓度。

适应症

神经胶质瘤用于治疗1周岁及以上成人与儿童患者，存在H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤，且既往接受治疗后疾病出现进展。

需根据检出H3K27M突变筛选适用患者；目前尚无FDA获批的检测该突变的配套检测试剂。

该当前适应症基于缓解率与缓解持续时间通过加速批准途径获批；能否继续获批，取决于确证性临床试验验证其临床获益。

FDA授予LuciDorda(多达维普酮)治疗恶性胶质瘤的孤儿药资格。

携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤属于罕见、侵袭性的WHO4级中线脑部肿瘤，标准治疗手段仅有放疗；手术实施难度大，化疗暂未证实可带来获益。

用法用量

治疗前筛查

根据肿瘤标本检出H3K27M突变筛选适合用药的患者。

检查心电图与电解质。

确认有生育潜力女性的妊娠状态。

监测

治疗期间根据临床需要定期监测心电图与电解质。

推荐剂量

儿童患者

神经胶质瘤：H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤

口服给药。1周岁及以上、体重≥10kg儿童按体重推荐剂量给药。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

体重在10kg至不足12.5kg者，每次125mg，每周服用1次。

体重在12.5kg至不足27.5kg者，每次250mg，每周服用1次。

体重在27.5kg至不足42.5kg者，每次375mg，每周服用1次。

体重在42.5kg至不足52.5kg者，每次500mg，每周服用1次。

体重大于或等于52.5kg者，每次625mg，每周服用1次。

成人

神经胶质瘤：H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤

口服，625mg，每周1次。持续用药直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

给药方式

口服，空腹服用，至少餐前1小时或餐后3小时给药。胶囊需整粒吞服。

若无法吞咽胶囊，可打开胶囊，将内容物与15–30mL液体混合，在2小时内口服混合药液；超过2小时未使用则丢弃，重新配制。

漏药时长≤2天，尽快补服；漏药超过2天，跳过本次剂量，按原定时间继续下一次给药。

服药后发生呕吐，不可补服，下一剂按常规时间服用。

剂量调整

针对不良反应对应的剂量调整

发生不良反应时，根据严重程度，可采取暂停用药、减量或永久停药。

不良反应推荐减量方案

体重10kg至不足12.5kg的患者，发生不良反应时第一次减量方案为永久停药，无第二次减量方案。

体重12.5kg至不足27.5kg的患者，第一次减量调整为125mg、每周1次，再次出现不良反应则永久停药。

体重27.5kg至不足42.5kg的患者，第一次减量调整为250mg、每周1次，第二次减量调整为125mg、每周1次。

体重42.5kg至不足52.5kg的患者，第一次减量调整为375mg、每周1次，第二次减量调整为250mg、每周1次。

体重≥52.5kg的患者，第一次减量调整为500mg、每周1次，第二次减量调整为375mg、每周1次。

不良反应剂量调整

超敏反应：无论属于哪一级别，若怀疑对Dordaviprone过敏，暂停治疗直至症状消退；一旦发生严重超敏反应，则永久停药。

QTc间期延长：当QTc绝对值大于500毫秒，或较基线升高大于60毫秒时，暂停用药，直至QTc≤480毫秒或恢复至基线水平，之后降低一档剂量恢复给药。若出现尖端扭转型室速、多形性室速，或任何危及生命的严重心律失常体征、症状，需永久停药。

其他不良反应：出现3级或4级不良反应时，暂停用药，直至不良反应降至1级及以下或恢复基线，之后降低一档剂量恢复给药。若反复出现4级不良反应，则永久停药。

与CYP3A4抑制剂联用时的剂量调整

避免与强效、中效CYP3A4抑制剂合用。

成人及体重≥52.5kg儿童，若必须使用强效CYP3A4抑制剂，LuciDorda(多达维普酮)减量至375mg每周一次。

成人及体重≥52.5kg儿童，若必须使用中效CYP3A4抑制剂，LuciDorda(多达维普酮)减量至500mg每周一次。

体重＜52.5kg儿童，联用强效或中效CYP3A4抑制剂的给药方案尚未确立。

停用CYP3A4抑制剂后，等待3–5个药物半衰期，再将LuciDorda(多达维普酮)恢复至联用抑制剂之前的剂量。

不良反应

发生率较高（≥20%）的不良反应：乏力、头痛、呕吐、恶心、肌肉骨骼疼痛。

发生率较高（≥2%）的3级或4级实验室检查异常：淋巴细胞减少、血钙降低、丙氨酸氨基转移酶升高。

注意事项

1、超敏反应

LuciDorda(多达维普酮)可能引发严重超敏反应。

告知患者，若出现皮疹、荨麻疹、发热、低血压、喘息、面部或咽喉肿胀等症状，需立即就医。

若发生重度超敏反应或过敏性休克，暂停治疗并予以对症处理；根据严重程度决定暂停用药或永久停用LuciDorda(多达维普酮)。

2、QTc间期延长

存在浓度依赖性QTc延长风险，会增加尖端扭转型室速及猝死风险。

治疗前及治疗期间监测心电图与电解质；尽可能避免联用其他可延长QT间期的药物。存在长QT综合征、既往心律失常史、电解质紊乱、心力衰竭，或正在服用CYP3A4抑制剂的患者，需要更密切监测。

出现QT间期延长时，暂停给药或降低LuciDorda(多达维普酮)剂量；若发生危及生命的心律失常，则永久停药。

3、胎儿/新生儿发病与死亡风险

基于作用机制及动物试验结果，LuciDorda(多达维普酮)可能对胎儿造成伤害。

向妊娠或有妊娠可能性的患者告知该风险。

有生育潜能的女性，以及伴侣具备生育潜能的男性患者，在治疗期间及末次给药后1个月内需采取有效避孕措施。

禁忌症

尚不明确。

特殊人群用药

1、妊娠

根据动物试验与药物作用机制，妊娠期使用LuciDorda(多达维普酮)可能损害胎儿。需告知妊娠女性胎儿潜在风险。

2、哺乳期

目前尚不清楚LuciDorda(多达维普酮)是否会分泌至人乳汁，也不清楚该药物对母乳喂养婴儿或乳汁生成是否存在影响。建议女性在治疗期间及末次给药后1周内不要哺乳。

3、具备生育潜能的女性与男性

启动LuciDorda(多达维普酮)治疗前确认妊娠状态。LuciDorda(多达维普酮)可能造成胎儿损伤，还可能损害男女双方的生育能力。有生育潜能的女性，以及伴侣具备生育潜能的男性患者，在用药期间和末次给药后1个月内需采用有效避孕手段。

4、儿童用药

FDA批准LuciDorda(多达维普酮)用于1周岁及以上、携带H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤儿童患者。体重≥10kg的儿童，按推荐剂量给药，药物暴露量预计与成人水平相当。尚未确立LuciDorda(多达维普酮)在1周岁以下儿童中的安全性与有效性。

5、老年患者用药

临床试验纳入老年患者数量不足，无法确定老年患者的疗效反应是否与年轻患者存在差异。

6、肝功能损伤

轻度肝功能损害患者（总胆红素≤正常值上限且AST＞正常值上限，或总胆红素＞1~1.5倍正常值上限，伴任意AST水平）的药代动力学未见具有临床意义的差异；重度肝功能损害（总胆红素＞3倍正常值上限，伴任意AST水平）带来的影响尚不明确。

7、肾功能损伤

重度肾功能损害患者（肌酐清除率＜30mL/min）单次服用375mgLuciDorda(多达维普酮)后，药时曲线下面积（AUC）升高至1.5倍，血药峰浓度小幅升高（1.1倍）。

药物相互作用

LuciDorda(多达维普酮)经CYP3A4代谢，CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6及CYP3A5仅参与少量代谢。

LuciDorda(多达维普酮)可抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19，诱导CYP2B6，同时属于CYP3A4底物。

LuciDorda(多达维普酮)可抑制多药及毒素外排转运蛋白（MATE）1、MATE2-K，有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3，有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）、OATP1B3以及有机阳离子转运蛋白1（OCT1）。

影响肝微粒体酶或经肝微粒体酶代谢的药物

强效或中效CYP3A4抑制剂会显著升高LuciDorda(多达维普酮)的药物暴露量；成人及体重≥52.5kg的儿童患者应避免联用；若无法避免联用，则按推荐方案降低LuciDorda(多达维普酮)剂量。强效或中效CYP3A4诱导剂会大幅降低LuciDorda(多达维普酮)的药物暴露量，应避免联用。

已知可延长QTc间期的药物

LuciDorda(多达维普酮)存在浓度依赖性QTc间期延长效应，应避免与延长QT间期的药物联用。若无法避免联用，需错开给药时间，并加强监测。

药物过量

尚不明确。

药代动力学

1、吸收

血浆浓度：达峰时间中位数为1.4小时。

食物：高脂餐（热量800–1000千卡，脂肪占比50%）可使LuciDorda(多达维普酮)的峰浓度（Cmax）下降40%，但不影响总体药物暴露量。

2、分布

分布程度：血/血浆比值（体外）为0.67。

血浆蛋白结合率：95%～97%。

3、消除

半衰期：11小时。

排泄途径：尿液排泄70%；粪便排泄20%。

代谢：主要经CYP3A4代谢；CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5仅参与少量代谢。