达拉索拉西布(Daraxonrasib)的药代动力学

达拉索拉西布(Daraxonrasib)口服后约2.2小时达峰，进食影响小，广泛分布且蛋白结合率高；主要经CYP3A代谢，半衰期约9.2小时，粪便排泄为主。轻中度肝肾功能损害无需调量，重度者需谨慎。

作用机制

达拉索拉西布(Daraxonrasib)属于泛RAS抑制剂，采用独特的“分子胶”模式：药物首先与细胞内广泛表达的伴侣蛋白亲环蛋白A结合，形成二元复合物；随后该复合物识别并结合处于活性GTP结合状态的RAS蛋白（涵盖多种KRAS、HRAS和NRAS突变体及野生型），形成三元复合物，从空间上阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用，从而抑制RAS信号传导。

药代动力学

1、吸收

口服后达拉索拉西布(Daraxonrasib)的血药峰浓度出现得不算慢。中位达峰时间约为2.2小时，范围是0.67至8.0小时。

在服用高脂、高热量饮食后给药，未观察到有临床意义的药代动力学差异。随餐或空腹服用都可以，一天中只要固定在同一个时间即可。

2、暴露

在80mg（相当于推荐剂量的0.27倍）至300mg的剂量范围内，达拉索拉西布(Daraxonrasib)的AUC大致按剂量等比例增加，而血药峰浓度的增加幅度小于剂量增加的比例。

多次给药后，AUC仅观察到极轻微到几乎没有的药物蓄积。常规每日一次服药不会造成药物在体内不断堆积。

3、分布

达拉索拉西布(Daraxonrasib)（口服）在终末消除相的表观分布容积为1060升，广泛分布到组织当中。在体外的血浆蛋白结合率约为98%，且不随浓度变化。全血与血浆的药物浓度比值随浓度变化，在健康受试者中为1.7至2.6，药物在血细胞中有一定分布。

4、代谢

达拉索拉西布(Daraxonrasib)主要经CYP3A酶代谢。影响CYP3A酶活性的药、食物或草药，都可能改变在体内的浓度。

5、清除

平均终末消除半衰期为9.2小时（标准差±2.7小时），表观口服清除率为80.4升/小时。

健康受试者单次口服220mg放射性标记的达拉索拉西布(Daraxonrasib)后，约93%的剂量从粪便中回收（其中51%为原形药物），约1%从尿液中回收（其中1%为原形药物）。

6、特殊人群

基于年龄、性别、种族、体重、ECOG体力状态评分、肿瘤负荷、肌酐清除率，或轻度肝功能损害或中度肝功能损害，未观察到达拉索拉西布(Daraxonrasib)药代动力学有临床意义的差异。

而对于肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者，以及按NCI-ODWG分级为重度肝功能损害的患者，达拉索拉西布(Daraxonrasib)的药代动力学尚不明确。

轻度与中度肝肾功能异常一般无需据此调整剂量，但重度肾功能不全与重度肝功能损害用药必须谨遵医嘱。