帕博西尼(palbociclib)的适应症及不良反应

帕博西尼是由美国辉瑞公司研发的一款口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂。它主要通过阻断肿瘤细胞内CDK4/6的活性，抑制细胞周期从G1期向S期进展，从而发挥抗肿瘤作用。该药适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，常与芳香化酶抑制剂联合使用。

帕博西尼适应症

帕博西尼适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，联合用药方案如下：

与芳香化酶抑制剂联用，作为初始内分泌治疗。

与氟维司群联用，用于内分泌治疗后疾病进展的患者。

帕博西尼还可联合inavolisib+氟维司群，用于治疗经FDA批准检测方法确认携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，患者需在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后复发。

帕博西尼用法用量

1、推荐剂量与给药方案

帕博西尼推荐剂量为125mg，每日口服1次，连续服药21天，随后停药7天，28天为一个完整周期。帕博西尼应与食物同服。

与帕博西尼联用时，需按推荐剂量使用芳香化酶抑制剂，具体请参阅该药物完整处方信息。

与帕博西尼联用时，氟维司群推荐剂量为500mg，分别在第1、15、29天给药，此后每月1次。具体请参阅氟维司群完整处方信息。

inavolisib与氟维司群的剂量信息请参阅其完整处方信息。

指导患者：

每日大致同一时间服药。

若发生呕吐或漏服，不应补服，下次按常规时间服用。

胶囊应整粒吞服（服药前不可咀嚼、压碎或打开）。

胶囊破损、开裂或不完整时不应服用。

围绝经期/绝经前女性：接受帕博西尼+芳香化酶抑制剂/氟维司群，或帕博西尼+inavolisib+氟维司群治疗时，应根据临床标准同时使用促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

男性患者：接受帕博西尼+芳香化酶抑制剂，或帕博西尼+inavolisib+氟维司群治疗时，可根据临床标准考虑使用LHRH激动剂。

2、剂量调整

与强效CYP3A抑制剂合用的剂量调整

避免与强效CYP3A抑制剂合用，可选择无或弱CYP3A抑制作用的替代药物。如必须合用，帕博西尼剂量减至75mg每日1次。停用强效抑制剂后（经过3～5个半衰期），恢复至合用前剂量。

肝功能损伤患者剂量调整

轻度或中度肝功能损伤（Child‑PughA、B级）：无需调整剂量。

重度肝功能损伤（Child‑PughC级）：推荐剂量为75mg每日1次，连续21天，停药7天，28天为一周期。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

帕博西尼不良反应

与来曲唑或氟维司群联用（发生率≥20%）

白细胞减少、中性粒细胞减少、血肌酐升高、血红蛋白降低、血小板减少、感染、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、疲劳、恶心、口腔炎、腹泻、脱发。

与inavolisib+氟维司群联用（发生率≥20%）

中性粒细胞减少、血红蛋白降低、空腹血糖升高、血小板减少、淋巴细胞减少、口腔炎、腹泻、血钙降低、疲劳、血钾降低、肌酐升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、恶心、血钠降低、血镁降低、皮疹、食欲减退、新冠感染、头痛。

帕博西尼禁忌症

尚不明确。

帕博西尼注意事项

1、中性粒细胞减少症

在PALOMA‑2研究中，中性粒细胞减少症是最常见的不良反应，发生率为80%。在PALOMA‑3研究中发生率为83%。

PALOMA‑2中接受帕博西尼+来曲唑治疗的患者，≥3级中性粒细胞计数降低发生率为66%。

PALOMA‑3中接受帕博西尼+氟维司群治疗的患者，≥3级中性粒细胞计数降低发生率为66%。

在PALOMA‑2和PALOMA‑3中，首次发生任意级别中性粒细胞减少症的中位时间为15天，≥3级中性粒细胞减少症的中位持续时间为7天。

监测：开始帕博西尼治疗前、每周期开始时、前2个周期第15天以及临床需要时，监测全血细胞计数。出现3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议暂停给药、减量或延迟启动治疗周期。

在PALOMA‑2和PALOMA‑3研究中，接受帕博西尼治疗的患者中发热性中性粒细胞减少症发生率为1.8%。PALOMA‑3研究中观察到1例因中性粒细胞减少性脓毒症死亡。医师应告知患者出现发热需立即报告。

2、间质性肺病（ILD）/肺炎

使用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂（包括帕博西尼联合内分泌治疗）时，可能发生重度、危及生命或致死性的间质性肺病（ILD）和/或肺炎。

在临床试验（PALOMA‑1、PALOMA‑2、PALOMA‑3）中：

帕博西尼治疗患者任意级别ILD/肺炎发生率为1%。

≥3级发生率为0.1%，无致死病例报告。

上市后使用中也观察到ILD/肺炎病例，并有死亡报告。

监测：监测患者是否出现提示ILD/肺炎的肺部症状（如缺氧、咳嗽、呼吸困难）。出现新发或加重的呼吸道症状并怀疑肺炎时，立即暂停帕博西尼并进行评估。重度ILD或肺炎患者永久停用帕博西尼。

3、胚胎‑胎儿毒性

根据动物研究结果及作用机制，孕妇服用帕博西尼可导致胎儿伤害。在动物生殖毒性研究中，妊娠大鼠与兔在器官形成期给予帕博西尼，当母体暴露量（AUC）≥人体临床暴露量4倍时，可产生胚胎‑胎儿毒性。

告知孕妇对胎儿存在潜在风险。育龄女性治疗期间及末次给药后至少3周内采取有效避孕措施。

帕博西尼特殊人群用药

1、妊娠期

根据动物研究结果及作用机制，孕妇服用帕博西尼可导致胎儿损害。尚无孕妇使用数据。动物生殖研究显示，妊娠大鼠与兔在器官形成期给予帕博西尼，当母体暴露量（AUC）≥人体临床暴露量4倍时，可产生胚胎‑胎儿毒性。告知孕妇对胎儿存在潜在风险。

2、哺乳期

尚无帕博西尼是否进入人乳、影响泌乳或对哺乳婴儿影响的数据。由于存在对哺乳婴儿发生严重不良反应的潜在风险，建议哺乳期女性在帕博西尼治疗期间及末次给药后3周内停止哺乳。

3、育龄期女性与男性

育龄女性在开始帕博西尼治疗前应进行妊娠检测。

避孕

女性：育龄女性在治疗期间及末次给药后至少3周内使用有效避孕措施。

男性：男性患者的女性伴侣为育龄期者，在治疗期间及末次给药后3个月内使用有效避孕措施。

生育力

男性：动物研究显示，帕博西尼可能损害育龄男性生育力。

4、儿童使用

帕博西尼在儿科患者中的安全性与有效性尚未确立。在3项儿科试验中进行了评估但未确立疗效，未发现新的安全性信号。儿科患者按体表面积给药后，帕博西尼暴露量与成人相似。

5、老年使用

PALOMA‑2与PALOMA‑3研究中，≥65岁与＜65岁患者在安全性与有效性上无总体差异。

6、肝功能损伤

轻、中度肝功能损伤（Child‑PughA、B级）：无需调整剂量。

重度肝功能损伤（Child‑PughC级）：推荐剂量为75mg，每日1次，连服21天，停药7天，28天为一周期。

药代动力学数据显示，轻、中、重度肝功能损伤患者较肝功能正常者：

游离帕博西尼暴露量（游离AUCINF）分别降低17%、升高34%、升高77%。

游离峰浓度（游离Cmax）分别升高7%、38%、72%。

7、肾功能损伤

轻、中、重度肾功能损伤（CrCl＞15mL/min）患者无需调整剂量。药代动力学数据显示，轻、中、重度肾功能损伤患者较肾功能正常者，总帕博西尼暴露量（AUCINF）分别升高39%、42%、31%，峰浓度（Cmax）分别升高17%、12%、15%。尚未在接受血液透析患者中研究帕博西尼药代动力学。

帕博西尼药物相互作用

帕博西尼主要经CYP3A和磺基转移酶（SULT）SULT2A1代谢。在体内，帕博西尼是CYP3A的时间依赖性抑制剂。

1、可能升高帕博西尼血药浓度的药物

CYP3A抑制剂的影响

健康受试者中，与强效CYP3A抑制剂（伊曲康唑）合用可使帕博西尼血浆暴露量增加87%。避免合用强效CYP3A抑制剂（如克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉瑞韦、泰利霉素、伏立康唑）。避免在帕博西尼治疗期间食用葡萄柚或葡萄柚汁。如无法避免与强效CYP3A抑制剂合用，降低帕博西尼剂量。

2、可能降低帕博西尼血药浓度的药物

CYP3A诱导剂的影响

健康受试者中，与强效CYP3A诱导剂（利福平）合用可使帕博西尼血浆暴露量降低85%。避免合用强效CYP3A诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平、恩扎卢胺、圣约翰草）。

3、血药浓度可能被帕博西尼改变的药物

健康受试者中，咪达唑仑与多剂量帕博西尼合用后，咪达唑仑血浆暴露量增加61%。对于治疗窗窄的CYP3A敏感底物（如阿芬太尼、环孢素、二氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司），可能需要减量，因帕博西尼可升高其暴露量。

帕博西尼药物过量

尚不明确。

帕博西尼药代动力学

在包括晚期乳腺癌在内的实体瘤患者及健康受试者中，对帕博西尼的药代动力学（PK）特征进行了研究。

吸收

口服帕博西尼后，血药浓度峰值（Cmax）通常在6～12小时到达。口服125mg后，帕博西尼的平均绝对生物利用度为46%。在25mg～225mg剂量范围内，AUC与Cmax总体随剂量成比例增加。每日一次重复给药后，8天内达到稳态，中位蓄积比为2.4（范围1.5～4.2）。

食物影响：约13%的人群在空腹状态下帕博西尼的吸收和暴露量很低。进食可提高这部分人群的暴露量，对其余人群无临床意义的影响。因此，进食可降低个体间暴露量差异，支持与食物同服。

与空腹过夜相比：

高脂高热量食物：AUCINF增加21%，Cmax增加38%。

低脂低热量食物：AUCINF增加12%，Cmax增加27%。

服药前后1/2小时给予中等脂肪标准热量食物：AUCINF增加13%，Cmax增加24%。

分布

帕博西尼与人血浆蛋白体外结合率约85%，在500～5000ng/mL浓度范围内无浓度依赖性。体内血浆游离分数随肝功能减退逐渐升高，肾功能减退无明显趋势。帕博西尼几何平均表观分布容积（Vz/F）为2583L，变异系数26%。

代谢

体内外研究显示帕博西尼在人体经肝脏代谢。主要代谢途径为氧化和磺化，酰化与葡萄糖醛酸结合为次要途径。帕博西尼是血浆中主要的药物相关成分（23%）。粪便和尿液中原形药物分别仅占放射性的2.3%和6.9%。体外研究表明CYP3A和SULT2A1是主要代谢酶。

消除

晚期乳腺癌患者中，帕博西尼几何平均表观口服清除率（CL/F）为63.1L/h，平均血浆消除半衰期为29±5小时。健康受试者单次口服14C‑帕博西尼后，15天内总放射性回收率中位数为91.6%：

粪便排泄74.1%（主要途径）。

尿液排泄17.5%。

大部分以代谢产物形式排出。